Allmänt: En ökning av akuta attacker av gikt har rapporterats under de tidiga stadierna av administrering av allopurinol, även när normala eller subnormala serumurinsyrenivåer har uppnåtts. Följaktligen bör underhållsdoser av colchicin i allmänhet ges profylaktiskt när allopurinol påbörjas. Dessutom rekommenderas att patienten börjar med en låg dos av allopurinol (100 mg dagligen) och ökar med 100 mg i veckovisa intervaller tills en serumurinsyranivå på 6 mg/dL eller mindre uppnås, men utan att överskrida den högsta rekommenderade dosen (800 mg per dag). Användning av kolchicin eller antiinflammatoriska medel kan i vissa fall krävas för att undertrycka giktattacker. Anfallen blir vanligtvis kortare och mindre allvarliga efter flera månaders behandling. Mobilisering av urater från vävnadsavlagringar som orsakar fluktuationer i serumurinsyranivåerna kan vara en möjlig förklaring till dessa episoder. Även vid adekvat behandling med allopurinol kan det krävas flera månader för att urinsyrapoolen ska tömmas tillräckligt för att uppnå kontroll över de akuta attackerna.
Ett vätskeintag som är tillräckligt för att ge en daglig urinproduktion på minst 2 liter och upprätthållandet av en neutral eller, företrädesvis, svagt alkalisk urin är önskvärt för att (1) undvika den teoretiska möjligheten att bilda xantinkalk under påverkan av terapi med allopurinol och (2) bidra till att förhindra renal utfällning av urater hos patienter som får samtidiga urinsyror.
Vissa patienter med befintlig njursjukdom eller dåligt uratclearance har uppvisat en ökning av BUN vid administrering av allopurinol. Även om den mekanism som är ansvarig för detta inte har fastställts bör patienter med nedsatt njurfunktion observeras noggrant under de tidiga stadierna av administrering av allopurinol och dosen minskas eller läkemedlet dras in om ökade avvikelser i njurfunktionen uppträder och kvarstår.
Njurinsufficiens i samband med administrering av allopurinol har observerats bland patienter med hyperurikemi sekundärt till neoplastiska sjukdomar. Samtida tillstånd som multipelt myelom och kongestiv myokardsjukdom förekom bland de patienter vars njurdysfunktion ökade efter att allopurinol påbörjats. Njurinsufficiens är också ofta förknippad med giktnefropati och sällan med överkänslighetsreaktioner i samband med allopurinol. Albuminuri har observerats hos patienter som utvecklat klinisk gikt efter kronisk glomerulonefrit och kronisk pyelonefrit.
Patienter med nedsatt njurfunktion kräver lägre doser av allopurinol än de med normal njurfunktion. Lägre än rekommenderade doser ska användas för att inleda behandlingen hos alla patienter med nedsatt njurfunktion och de ska observeras noga under de tidiga stadierna av administreringen av allopurinol. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller nedsatt uratclearance förlängs halveringstiden för oxipurinol i plasma kraftigt. Därför kan en dos på 100 mg per dag eller 300 mg två gånger i veckan, eller kanske mindre, vara tillräcklig för att upprätthålla en adekvat xantinoxidashämning för att sänka serumuratnivåerna.
Benmärgsdepression har rapporterats hos patienter som fått allopurinol, varav de flesta fick samtidiga läkemedel med potential att orsaka denna reaktion. Detta har inträffat så tidigt som 6 veckor till så länge som 6 år efter inledd behandling med allopurinol. I sällsynta fall kan en patient utveckla varierande grader av benmärgsdepression, som påverkar en eller flera cellinjer, medan han eller hon får enbart allopurinol.
Information till patienter: Patienterna ska informeras om följande:
(1) De ska varnas för att avbryta allopurinol och kontakta sin läkare omedelbart vid första tecken på hudutslag, smärtsam urinering, blod i urinen, irritation i ögonen eller svullnad av läppar eller mun. (2) De bör påminnas om att fortsätta läkemedelsbehandlingen som ordinerats för giktattacker eftersom den optimala nyttan av allopurinol kan fördröjas i 2 till 6 veckor. (3) De bör uppmuntras att öka vätskeintaget under behandlingen för att förhindra njursten. (4) Om en engångsdos av allopurinol ibland glöms bort finns det ingen anledning att fördubbla dosen vid nästa planerade tillfälle. (5) Det kan finnas vissa risker i samband med samtidig användning av allopurinol och dikumarol, sulfinpyrazon, merkaptopurin, azathioprin, ampicillin, amoxicillin och tiaziddiuretika, och de bör följa läkarens instruktioner. (6) På grund av den tillfälliga förekomsten av sömnighet bör patienterna vidta försiktighetsåtgärder när de deltar i aktiviteter där vakenhet är obligatorisk. (7) Patienter kan önska att ta allopurinol efter måltider för att minimera magirritation.
Laboratoriska tester: Rätt dosering och schema för att hålla serumurinsyran inom det normala intervallet bestäms bäst genom att använda serumurinsyran som ett index.
För patienter med befintlig leversjukdom rekommenderas regelbundna leverfunktionstester under de tidiga stadierna av behandlingen (se Varningar).
Allopurinol och dess primära aktiva metabolit, oxipurinol, elimineras av njurarna; därför har förändringar i njurfunktionen en djupgående effekt på doseringen. Hos patienter med nedsatt njurfunktion eller som har samtidiga sjukdomar som kan påverka njurfunktionen, såsom hypertoni och diabetes mellitus, ska periodiska laboratorieparametrar för njurfunktionen, särskilt BUN och serumkreatinin eller kreatininclearance, utföras och patientens dosering av allopurinol omprövas.
Protrombintiden ska omvärderas regelbundet hos de patienter som får dikumarol och som får allopurinol.
Läkemedelsinteraktioner: Hos patienter som får mercaptopurin eller IMURAN (azathioprin) kräver samtidig administrering av 300 till 600 mg allopurinol per dag en minskning av dosen till ungefär en tredjedel till en fjärdedel av den vanliga dosen mercaptopurin eller azathioprin. Efterföljande justering av doserna av mercaptopurin eller azathioprin ska göras på grundval av terapeutiskt svar och uppkomsten av toxiska effekter (se KLINISK FARMACOLOGI).
Det har rapporterats att allopurinol förlänger halveringstiden för antikoagulanten dikumarol. Den kliniska grunden för denna läkemedelsinteraktion har inte fastställts men bör noteras när allopurinol ges till patienter som redan behandlas med dikumarol.
Då utsöndringen av oxipurinol liknar utsöndringen av urat, är det troligt att uricosurika medel, som ökar utsöndringen av urat, också ökar utsöndringen av oxipurinol och därmed sänker graden av hämning av xantinoxidas. Samtidig administrering av uricosurika och allopurinol har förknippats med en minskning av utsöndringen av oxipuriner (hypoxantin och xantin) och en ökning av urinsyrautsöndringen jämfört med den som observerats med enbart allopurinol. Även om kliniska bevis hittills inte har visat njurutfällning av oxypuriner hos patienter som antingen får allopurinol ensamt eller i kombination med uricosuriska medel, bör denna möjlighet hållas i åtanke.
Rapporterna om att samtidig användning av allopurinol och tiaziddiuretika kan bidra till att öka allopurinoltoxiciteten hos vissa patienter har granskats i ett försök att fastställa ett orsakssamband och en orsaksmekanism. Granskningen av dessa fallrapporter visar att patienterna huvudsakligen fick tiaziddiuretika för hypertoni och att tester för att utesluta nedsatt njurfunktion sekundärt till hypertensiv nefropati inte ofta utfördes. Hos de patienter där njurinsufficiens dokumenterades följdes dock inte rekommendationen att sänka dosen av allopurinol. Även om en kausal mekanism och ett orsakssamband inte har fastställts, tyder de nuvarande bevisen på att njurfunktionen bör övervakas hos patienter som behandlas med tiaziddiuretika och allopurinol även i avsaknad av njurinsufficiens, och att dosnivåerna bör justeras på ett ännu mer konservativt sätt hos de patienter som behandlas med sådan kombinerad behandling om en nedsatt njurfunktion upptäcks.
En ökning av frekvensen av hudutslag har rapporterats bland patienter som får ampicillin eller amoxicillin samtidigt med allopurinol jämfört med patienter som inte får båda läkemedlen. Orsaken till det rapporterade sambandet har inte fastställts.
Förstärkt benmärgsundertryckning av cyklofosfamid och andra cytotoxiska medel har rapporterats bland patienter med neoplastisk sjukdom, utom leukemi, i närvaro av allopurinol. I en välkontrollerad studie av patienter med lymfom på kombinationsbehandling ökade dock inte allopurinol benmärgstoxiciteten hos patienter som behandlades med cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin och/eller mekloretamin.
Tolbutamids omvandling till inaktiva metaboliter har visats katalyseras av xantinoxidas från råttlever. Den kliniska betydelsen, om någon, av dessa observationer är okänd.
Klorpropamids plasmahalveringstid kan förlängas av allopurinol, eftersom allopurinol och klorpropamid kan konkurrera om utsöndring i njurtubuli. Risken för hypoglykemi sekundärt till denna mekanism kan öka om allopurinol och klorpropamid ges samtidigt i närvaro av njurinsufficiens.
Sällsynta rapporter tyder på att ciklosporinnivåerna kan öka vid samtidig behandling med allopurinol. Övervakning av ciklosporinnivåerna och eventuell justering av ciklosporindosen bör övervägas när dessa läkemedel administreras samtidigt.
Läkemedel/laboratorietestinteraktioner: Allopurinol är inte känt för att ändra noggrannheten hos laboratorietester.
Graviditet: Teratogena effekter: Reproduktionsstudier har utförts på råttor och kaniner i doser upp till tjugo gånger den vanliga humandosen (5 mg/kg per dag), och slutsatsen var att det inte fanns någon försämrad fertilitet eller skada på fostret på grund av allopurinol. Det finns en publicerad rapport om en studie på dräktiga möss som fått 50 eller 100 mg/kg allopurinol intraperitonealt på dräktighetsdag 10 eller 13. Det fanns ett ökat antal döda foster hos moderdjur som fått 100 mg/kg allopurinol, men inte hos dem som fått 50 mg/kg. Det fanns ett ökat antal yttre missbildningar hos foster vid båda doserna av allopurinol på dräktighetsdag 10 och ett ökat antal skelettmissbildningar hos foster vid båda doserna på dräktighetsdag 13. Det går inte att avgöra om detta utgjorde en fosterpåverkan eller en effekt som var sekundär till maternell toxicitet. Det finns dock inga adekvata eller välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid är förutsägande för reaktioner hos människor bör detta läkemedel användas under graviditet endast om det är uppenbart nödvändigt.
Erfarenheten med allopurinol under graviditet hos människa har varit begränsad delvis på grund av att kvinnor i reproduktiv ålder sällan behöver behandling med allopurinol. År 2011 beskrev dock en fallrapport i en litteraturpublikation utfallet av en fullgången graviditet hos en 35-årig kvinna som hade haft återkommande njursten sedan 18 års ålder och som tog allopurinol under hela graviditeten. Barnet hade flera komplexa fosterskador och dog vid 8 dagars ålder. En andra rapport från 2013 (Hoeltzenbein M et al (2013); PLoS ONE 8(6): e66637) innehöll uppgifter om 31 prospektivt undersökta graviditeter med mödrar som exponerats för allopurinol under olika lång tid under den första trimestern. Den totala frekvensen av allvarliga fostermissbildningar och spontana aborter rapporterades ligga inom det normala förväntade intervallet; ett barn hade dock allvarliga missbildningar som liknade dem som beskrevs i den citerade tidigare fallrapporten.
Mödrar som ammar: Allopurinol och oxipurinol har hittats i mjölken hos en mor som fick allopurinol. Eftersom effekten av allopurinol på det ammande spädbarnet är okänd bör försiktighet iakttas när allopurinol administreras till en ammande kvinna.
Pediatrisk användning: Allopurinol är sällan indicerat för användning hos barn med undantag för barn med hyperurikemi sekundärt till malignitet eller till vissa sällsynta medfödda fel i purinmetabolismen (se INDIKATIONER OCH ANVÄNDNING och DOSERING OCH ADMINISTRATION).