Mikrokalcifikationer som upptäcks som en avvikelse vid screeningmammografi: Resultat och uppföljning under en femårsperiod

Abstract

Mål. Denna studie granskade resultatet av kvinnor som deltog i ett bröstscreeningsprogram som återkallades för bedömning av mikrokalcifier och undersökte förekomsten av ett bröstcancer som upptäcktes under de följande fem åren hos någon av de kvinnor som fick en godartad diagnos vid bedömningen. Metod. En retrospektiv studie bestod av 235 klienter som deltog i ett australiensiskt BreastScreen-program 2003 och som återkallades för undersökning av mikrokalcifikationer som upptäckts vid screeningmammografi. Journaler för de följande fem åren fanns tillgängliga för 168 kvinnor i den godartade resultatgruppen, inklusive de som inte behövde biopsi vid den första bedömningen. Resultat. Malign sjukdom upptäcktes hos 26,0 % () av de kvinnor som genomgick biopsi. Ingen av kvinnorna i den godartade resultatgruppen, med tillgängliga femårsuppföljningsrapporter, utvecklade senare bröstcancer som härrörde från de förkalkningar som ursprungligen återkallades 2003. Slutsatser. Denna studie belyser effektiviteten hos ett australiensiskt screeningprogram när det gäller att diagnostisera malignitet hos kvinnor med screeningsupptäckta mikrokalcifier. Detta har uppnåtts genom att 38 % () av kvinnorna korrekt bedömts som godartade utan behov av biopsi eller tidig återkallelse. En låg andel öppna kirurgiska biopsier utfördes utan att någon cancerdiagnos missades vid tidpunkten för den första bedömningen.

1. Introduktion

BreastScreen Australia Program screenar över 1,5 miljoner kvinnor för bröstcancer i hela Australien vartannat år . Under perioden 1993-2011 erbjöd BreastScreen Australian Capital Territory and South East New South Wales (BreastScreen ACT & SENSW) en kostnadsfri screeningmammografitjänst till alla kvinnliga australiska medborgare som bor i ACT och South East NSW. Även om tjänsten är inriktad på kvinnor i åldern 50-69 år, undersöktes kvinnor i åldern 40-49 år och äldre än 69 år på deras begäran. Screening omfattar två mammografiska bilder av varje bröst: craniocaudal och mediolateral oblique.

Avvikelser som upptäcks vid screeningmammografi kategoriseras enligt de klassificeringar (1-5) som rekommenderas av National Breast Cancer Centre Breast Imaging Report . De fem klassificeringarna är kategori 1, ingen betydande avvikelse, kategori 2, godartad, kategori 3, obestämd/ekvivalent, kategori 4, misstänkt för malignitet och kategori 5, radiologiskt malignitet. Vid BreastScreen ACT & SENSW anses en klassificering 1 eller 2 på screeningmammografi som godartad och resulterar i att kunden återkallas för rutinmässig screening. En bröstbildsklassificering 3, 4 eller 5 på screeningmammografi leder till att klienten återkallas för bedömning. Undersökningen vid bedömningskliniken kan omfatta klinisk undersökning, ytterligare mammografiundersökningar med omklassificering av bildningskategori, ultraljud, finnålsaspirering (FNA) eller kärnnålsbiopsi (CNB). CNB utförs antingen under ultraljudsstyrning (UCNB) 14-16 gauge eller som vakuumassisterad stor stereotaktisk kärnbiopsi (VALCS) 11 gauge. Under vissa omständigheter kan en öppen kirurgisk biopsi krävas.

Programmet följer de nationella ackrediteringsstandarderna, som fastställts av BreastScreen Australia, om att återkalla för ytterligare bedömning för högst 10 % av kvinnorna vid deras första screeningtillfälle och 5 % av kvinnorna som deltar i deras andra eller efterföljande screeningomgång, för att minimera onödiga undersökningar hos de kvinnor som screenats.

Syftet med denna studie var att fastställa incidensen av malignitet som upptäcks med ytterligare bedömning av kvinnor med obestämd, misstänkt eller malign förkalkning (klassificering 3, 4 och 5 i bröstbildsundersökningar) som identifierats på deras screeningmammografi. Av alla förkalkningar som kategoriserats som obestämda, misstänkta eller maligna har förekomsten av associerad malignitet rapporterats i tidigare studier med cirka 10-48 %. De flesta studier rapporterar en malignitetsfrekvens på 20-30 %, men i en nyligen genomförd studie av Farshid et al. anges en siffra på 47,9 %.

2. Metoder

Året 2003 valdes eftersom det gav möjlighet till fem års uppföljning. Alla kunder till BreastScreen ACT & SENSW som hade förkalkning rapporterad som bildklassificering 3, 4 eller 5 på screeningmammografi och som återkallades för utredning inkluderades. Totalt 235 berättigade kvinnor identifierades och deras medicinska journaler granskades retrospektivt. De mammografibilder som utfördes 2003 var analoga skärmfilmer. Kohorten omfattade både kvinnor som återkallades enbart på grund av förkalkningar och kvinnor som hade en densitet i samband med förkalkningar.

För varje fall extraherades följande uppgifter från de kliniska journalerna: patientens ålder, bröstbildsklassificering som reviderades vid bedömningen, ultraljudsfynd (om de utfördes vid bedömningen), alla undersökningar som utfördes, det diagnostiska resultatet av bedömningen, och eventuell uppgradering eller nedgradering av patologin vid kirurgisk excision under behandlingen noterades. Dessutom mättes lesionens storlek i millimeter från den icke förstorade mammografiska bild som visar den största diametern. De ursprungliga mammografierna kunde inte erhållas för 40 av de 235 kvinnorna, och dessa kvinnor uteslöts därför från denna del av analysen. Storleken i millimeter på maligniteten från kirurgisk patologi vid behandlingen noterades och nodalmetastaser i fall av invasivt karcinom inkluderades i uppgifterna. Läkarjournalerna för 168 kvinnor i den godartade gruppen granskades från 2003 till 2005 för att notera utvecklingen av malignitet i bröstet, antingen genom diagnos vid ett efterföljande screeningtillfälle eller som intervallcancer mellan screeningtillfällena. Anmälan om intervallcancer vid BreastScreen erhålls genom direkta råd från klienter, kirurger och allmänläkare och begärs också formellt från cancerregistret.

Om en malignitetsdiagnos ställdes efter 2003 och före april 2008 jämfördes malignitetens läge och art med läget för de förkalkningar som ledde till inklusion i denna studie. All avbildning och patologi som utfördes vid BreastScreen ACT & SENSW-bedömningskliniken har granskats av två radiologer och två patologer som ett standardförfarande för kvalitetssäkring. För den här studien har en tredje radiolog oberoende granskat avbildningen och patologin för alla kvinnor som diagnostiserats med en malignitet i det ipsilaterala bröstet under den femåriga uppföljningsperioden.

Fallen stratifierades i fyra grupper enligt bedömningsresultatet. 1) Benign: Lesioner som diagnostiserats som benigna med och utan biopsi (detta inkluderar lesioner som diagnostiserats som benigna med en patologisk bekräftelse, inklusive fibroadenom, fibrocystisk förändring, skleroserande adenos, skleroserande papillom och duktal hyperplasi utan atypi efter FNA, UCNB, VALCS eller öppen kirurgisk biopsi).(2) Atypiska: Gränslesioner som diagnostiserats som atypiska efter FNA, UCNB, VALCS eller öppen kirurgisk biopsi, inklusive atypisk duktal hyperplasi (ADH) och atypisk lobulär hyperplasi (ALH). År 2003 (det år då studien genomfördes) ansågs kvinnor med en kärnbiopsi som visade atypisk lobulär hyperplasi vid BreastScreen ACT ha en högrisklesion som krävde årlig rutinscreening utan behov av kirurgisk excisionsbiopsi. Denna policy har ändrats under senare år. Det fanns inga fall av andra gränslösa lesioner som lobulärt karcinom in situ (LCIS) eller atypiska platta epitelförändringar. 3 Duktalt karcinom in situ: lesion som diagnostiserats som icke-invasiv malignitet efter FNA, UCNB, VALCS eller öppen kirurgisk biopsi (DCIS). 4 Invasivt karcinom: lesion som diagnostiserats som invasiv malignitet, efter FNA, UCNB, VALCS eller öppen kirurgisk biopsi.

För kvinnor med diagnosen DCIS eller invasivt karcinom efter FNA, UCNB VALCS eller kirurgisk öppen biopsi från bedömningen, granskades patologin från kirurgisk excision vid behandlingen för uppgradering eller nedgradering av lesionen och denna diagnos ansågs vara det slutliga diagnostiska resultatet. Både storleken på det invasiva karcinomet efter kirurgisk excision och förekomsten av nodalmetastaser registrerades.

För den statistiska analysen grupperades benigna och atypiska fall och betecknades benigna, och in situ-karcinom och invasivt karcinom grupperades och betecknades maligna. Statistiska skillnader mellan grupperna analyserades med tvåsidiga chi-kvadrat-test och värden på mindre än 0,05 ansågs vara signifikanta.

Denna studie godkändes av ACT Department of Health Ethics Committee och Human Research Ethics Committee of the Australian National University.

3. Resultat

Totalt 235 kvinnor återkallades för bedömning av förkalkningar som kategoriserats med en bröstbildsklassificering 3, 4 eller 5 på screeningmammografi vid BreastScreen ACT & SENSW, år 2003. Fördelningen av kundernas ålder och resultatet av bedömningen visas i tabell 1.

Fördelningen av diagnoser och de undersökningar som utfördes vid bedömningen visas i tabell 2.

Kvinnor vars slutliga diagnos var malignitet hade i högre grad genomgått FNA (71,4 % av FNA jämfört med 28,6 %) eller UCNB (100 % av UCNB). Majoriteten av de kvinnor som genomgick VALCS hade dock ett godartat resultat (76,8 %). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan godartade och maligna fall och andelen öppen kirurgisk biopsi.

Tabell 3 visar den reviderade bröstbildsklassificeringen som tilldelades vid bedömningen. Nästan hälften (39,1 %, ) hade en reviderad bröstbildsklassificering på 1 eller 2 och behövde inga ytterligare undersökningar. Endast kvinnor med malignt utfall gavs en bilddiagnostisk klassificering på 5 och sådana kvinnor bidrog till 60,9 % av klassificeringen 4. Kvinnor med godartat resultat bidrog till 87,3 % av klassificering 3 (jämfört med maligna resultat som bidrog med 12,7 %, ).

Fördelningen av bedömningsdiagnosen och den största diametern på läsionen av förkalkningar visas i tabell 4. I den godartade gruppen var det betydligt fler kvinnor som sannolikt hade förkalkningslesioner som sträckte sig mindre än 11 mm i diameter (75,2 %, av 165), jämfört med 24,9 % ( av 165) som hade lesioner som var 11 mm och större i storlek. I den maligna gruppen visade det sig att 46,7 % ( av 30) hade förkalkningar som sträckte sig mindre än 11 mm i diameter och 53,3 % ( av 30) hade förkalkningar som sträckte sig >10 mm.

Av de 191 kvinnor som rapporterades som godartade och de sex kvinnor som fick ett atypiskt resultat, hade 168 kvinnor tillgång till information om framtida screening (29 kvinnor hade ingen information om framtiden). Av dessa 168 kvinnor med framtida screeninginformation fick fem (3,0 %) en malignitet upptäckt under den femåriga uppföljningsperioden (2003-2008). En kvinna återkallades efter screening, 2007, med en stjärnläsion i anslutning till de förkalkningar i det ipsilaterala bröstet som ledde till att hon inkluderades i den här studien. Stjärnläsionen visade sig vara ett invasivt duktalt karcinom av grad 2 med tillhörande icke-kalkad DCIS. De intilliggande förkalkningarna hade inte biopsierats vid bedömningen 2003, men ytterligare granskning vid det andra besöket 2007 bekräftade att dessa förkalkningar överensstämde med godartad fibrocystisk sjukdom. Dessutom konstaterades det att en kvinna hade ett invasivt duktalt karcinom av grad 3 med DCIS av hög kärngrad i ett nytt kluster av förkalkningar som uppstod superoposterior om de förkalkningar för vilka hon återkallades 2003. Efterföljande biopsi av dessa tidigare bedömda förkalkningar visade godartad stromal förkalkning och förekomst av tillfällig icke förkalkad DCIS av låg grad. De återstående tre fallen av malignitet visade sig vara på platser i det kontralaterala bröstet som inte var relaterade till de förkalkningar som ledde till att de inkluderades i denna studie.

4. Diskussion

Kalkning är en av de viktiga egenskaper som eftersträvas vid screeningmammografi som en möjlig indikator på förekomsten av tidig bröstcancer . I den här studien undersökte vi betydelsen av de förkalkningar som upptäcktes på screeningmammografi vid diagnosen av bröstcancer vid BreastScreen ACT & SENSW år 2003.

Förekomsten av malignitet hos alla kvinnor med screeningupptäckta förkalkningar som krävde bedömning var 16,1 % (). Detta inkluderade kvinnor med och utan biopsibekräftelse av utfallet.

Incidensen av malignitet hos kvinnor med screenade upptäckta förkalkningar som genomgick patologisk diagnos vid bedömningen var 26,0 % (), vilket är jämförbart med tidigare studier (20-30 %), även om det inte är lika högt som i andra studier som redovisar värden på upp till 47,9 % . Vårt arbete skiljer sig från tidigare studier genom att inkludera en femårsuppföljning för efterföljande utveckling av malignitet hos alla kvinnor som ursprungligen återkallades för utvärdering av mikrokalk, inklusive de som fick en godartad diagnos baserad enbart på avbildningen och den kliniska undersökningen utan behov av biopsi. Detta gjordes för att kontrollera validiteten hos resultaten av bedömningen. Dessutom fastställde vi om någon av de senare diagnostiserade maligniteterna fanns på samma plats som de bedömda förkalkningarna, år 2003.

Då tidigare studier inte har inkluderat uppföljning av kvinnor som återkallats och som fått ett godartat utfall baserat på enbart avbildning och klinisk undersökning utan biopsi, vet man inte om det kan ha funnits en ökad frekvens av missade cancerdiagnoser hos kvinnor från dessa studier. Skillnaden i malignitetsfrekvens kan också ha påverkats av den mindre urvalsstorlek som krävs på grund av den annorlunda utformningen av vår studie. Frekvensen öppen kirurgisk biopsi i vår studie är låg, 6 %. Det är inte tydligt i tidigare studier som anger en högre malignitetsfrekvens om det också finns en ökad frekvens av öppen kirurgisk biopsi.

Mikrokalcifiering är det vanligaste mammografiska kännetecknet för DCIS och förekommer i 80-90 % av DCIS med mammografiska avvikelser . Av alla maligniteter som identifierades i denna studie var incidensen av in situ-karcinom (DCIS) 13,9 % () högre än incidensen av invasivt karcinom 12,5 % (). Dessa uppgifter stämmer överens med den allmänt publicerade uppfattningen att förkalkningar är mer sannolikt förknippade med DCIS än med invasivt karcinom på screeningmammografi . DCIS har blivit allt oftare diagnostiserat sedan den utbredda mammografiscreeningen infördes och är en viktig enhet på grund av dess samband med invasiv malignitet . Den patologiska diagnosen DCIS åtföljs i allmänhet av en bedömning av den nukleära graden, som tilldelas utifrån de maligna cellernas morfologiska differentieringsnivå. Det har visat sig att kärngraderingen av DCIS kan förutsäga sannolikheten för återfall och DCIS:s utveckling till invasivt karcinom . Av alla fall av DCIS var den största andelen patologiskt diagnostiserad som hög kärngrad (50 %), följt av intermediär kärngrad (30 %) och slutligen låg kärngrad (20 %). I tidigare studier har man funnit en liknande fördelning i fall av DCIS . Detta beror främst på egenskaperna hos DCIS med hög kärngrad (t.ex. minskad celldifferentiering och nekros), vilket underlättar diagnosen av mammografiska avvikelser, särskilt förkalkningar .

Förkalkningar har också visat sig vara förknippade med atypiska bröstlesioner, som är gränslösa bröstlesioner som har en osäker malignitetspotential . Av alla slutliga diagnoser efter nålbiopsi och kirurgisk biopsi var sex (2,6 %) atypiska, där ALH och ADH bidrog med lika stora andelar.

Benigna lesioner, som omfattade alla fall som bestämdes som benigna enbart vid klinisk undersökning och bilddiagnostik och alla fall som patologiskt diagnostiserades som benigna, utgjorde den största andelen av de slutliga resultaten (81,3 %, ). Detta stämmer överens med tidigare studier som visar att majoriteten av mikrokalcifikationerna kommer att vara godartade men, på grund av deras tillfälliga samband med malignitet, kräver utredning .

De undersökningar som utfördes under bedömningen av kvinnor med screeningupptäckta mammografiska förkalkningar visade sig variera med det slutliga resultatet av bedömningen. VALCS var den vanligaste undersökningen, där den största andelen benigna, atypiska och carcinoma in situ-fall genomgick denna undersökning mer än någon annan undersökning. VALCS anses vara ett tillförlitligt alternativ till öppen kirurgisk biopsi när det gäller att ge en histologisk diagnos av förkalkningar med bröstbildsklassificering 3, 4 eller 5 . Dessutom krävdes sällan öppen kirurgisk biopsi (5,8 %, ). Detta tyder på att VALCS används som ett effektivt alternativ till öppen kirurgisk biopsi vid bedömning av förkalkningar i detta screeningprogram.

The breast imaging classification system utilized for reporting of mammographic breast abnormalities at BreastScreen ACT & SENSW är utformat för att tillhandahålla en standardiserad bröstbildsterminologi för att kategorisera mammografier i screeningcenter i Australien. Systemet skiljer sig från Breast Imaging Reporting and Data Systems (BI-RADS), som används i hela Nordamerika, genom att det är ett klassificeringssystem med fem nivåer i stället för sju nivåer, och det är utformat för att tillämpas på screeningmammografier . I den här studien betraktades kvinnor som vid bedömningen fick klassificering 1 eller 2 i bröstbildsklassificering som godartade och krävde inte FNA, UCNB, VALCS eller öppen kirurgisk biopsi. De som tilldelades klassificering 3, 4 eller 5 för bröstbilder genomgick ytterligare undersökningar av något slag, oftast VALCS. Endast en liten andel av fallen med ett godartat slutresultat (4,6 %, ) tilldelades klassificering 4 i bröstbildsklassificering och ingen tilldelades klassificering 5 i bröstbildsklassificering. En betydligt större andel godartade fall tilldelades klassificeringskategori 3 i bröstbildsklassificering än maligna fall (). Denna studie validerar det klassificeringssystem för bröstbilder som används för rapportering av screeningmammografier. Uppgifter som visar malignitetens dimensioner för kvinnor med invasivt karcinom visade att 76 % hade en cancerstorlek som var mindre än eller lika med 15 mm, vilket understryker framgången med tidig upptäckt av små cancerformer inom screeningprogrammet.

Två kvinnor i denna studie visade sig senare ha ett invasivt duktalt karcinom som upptäcktes på platser intill de förkalkningar som bestämdes vara godartade efter bedömning 2003. Dessa två klienter genomgick inte någon biopsi 2003 eftersom förkalkningarna ansågs vara godartade (klassificeringskategori 2 för bröstbildskirurgi) efter enbart klinisk undersökning och bildbehandling. Under den efterföljande bedömningen (med ett eventuellt malignt resultat) fick båda kvinnorna de områden med förkalkning som tidigare hade bedömts granskade och det visade sig att de ursprungliga områdena med förkalkning inte hade något samband med den efterföljande maligniteten. Två oberoende radiologiska yttranden har inhämtats för att bekräfta detta intryck. Tre kvinnor utvecklade malignitet i det kontralaterala bröstet under den femåriga uppföljningsperioden. Av de fem (2,1 %) kvinnor som diagnostiserades med en malignitet i bröstet vid framtida screening, inklusive de som inte fick en biopsi av förkalkningen vid det första besöket, visade det sig således att ingen av dem hade utvecklat ett karcinom från den lesion som ledde till att de inkluderades i denna studie.

Förkalkningars utbredning, morfologi och fördelning kan användas för att förutsäga deras etiologi . Vi jämförde den största diametern på lesionen av mikrokalkningar med resultatet av bedömningen. De godartade fallen hade signifikant större sannolikhet att ha lesioner av förkalkningar 0-5 mm i diameter än maligna fall (). En tidigare studie tyder på att mikrokalcifikationer är mer sannolikt förknippade med malignitet om de sträcker sig över ett större område . Detta var inte fallet i vår studie där diametern på lesioner av maligna förkalkningar var extremt varierande i storlek. Förkalkningarnas morfologi bedömdes inte i denna studie. Detta visar på ett annat område för framtida forskning.

Den största begränsningen i denna studie är att den endast ger en liten ögonblicksbild av information från en BreastScreen-tjänst i Australien, under ett år. Även om resultaten av denna studie kan generaliseras till andra områden skulle ytterligare forskning med ett större urval genom att inkludera andra regionala BreastScreen-tjänster vara användbar. En annan begränsning i denna studie är att kvinnor inte följs upp. Det fanns 29 kvinnor som inte deltog i screening efter 2003. Även om detta endast utgör 12,3 % av det totala urvalet skulle det vara bättre att ha uppgifter om fem års uppföljning för alla kvinnor. Det lilla geografiska område som täcks av BreastScreen ACT & SENSW är fördelaktigt när det gäller att få fram uppföljningsinformation, för om en klient behandlas för ett bröstcancer mellan screeningintervallerna i denna region tyder vår erfarenhet på att BreastScreen-programmet vanligen meddelas av antingen kirurgen eller allmänläkaren. State and Territory Cancer Registry kontrolleras också regelbundet av vårt screeningprogram för kvinnor som kan ha utvecklat intervallcancer.

5. Slutsats

Mammografisk bedömning av förkalkningar och klassificering enligt NBCC:s bröstbildsklassificering är en viktig del av bedömningen av potentiellt onormala screeningmammografier. Incidensen av malignitet i samband med en mammografisk abnormitet i form av mikrokalcifiering i vår studie är jämförbar med de resultat som visats av vissa undersökare och mindre än andra undersökare. Urvalsstorleken kan spela en roll. Det är inte klart i tidigare studier om den högre malignitetsfrekvensen är förknippad med en ökad frekvens av öppen kirurgisk biopsi eller missad cancerdiagnos vid den första bedömningen.

Den här studien skiljer sig från andra genom att de kvinnor som återkallades för ytterligare utvärdering och som hade ett godartat resultat, inklusive både de som inte fick någon biopsi och de som genomgick en biopsidiagnos, har granskats under en femårig uppföljningsperiod. Denna studie visar att bedömningsprotokollet som bygger på att begränsa FNA, UCNB, VALCS och öppen kirurgisk biopsi till lesioner med en bröstbildsklassificering på 3, 4 eller 5 är en effektiv strategi för alla kvinnor som återkallats med förkalkningar. Den bekräftar också att ductal carcinoma in situ-lesioner av hög kärngrad utgör en betydande andel av de in situ-karcinom som diagnostiseras genom detta bröstscreeningsprogram. Majoriteten av de invasiva karcinom som upptäcktes var små på mindre än 15 mm som visades på kirurgisk behandlingspatologi.

Studien belyser effektiviteten hos ett australiensiskt screeningprogram när det gäller att diagnostisera malignitet hos kvinnor som återkallats med screenade mikrokalcifieringar, och särskilt när det gäller att diagnostisera små invasiva cancerformer utan några tecken på missad cancerdiagnostik enligt longitudinell uppföljning.

Interessentkonflikter

A. M. Bicknell och G. J. Hazan är anställda av BreastScreen ACT.

Acknowledgments

Författarna vill tacka Dr Susan Bell och personalen på BreastScreen ACT & SENSW för deras hjälp med detta projekt.