Mitokondriell teori om åldrande, en variant av teorin om åldrande med fria radikaler, föreslår att ackumulering av skador på mitokondrier och mitokondrie-DNA (mtDNA) leder till åldrande hos människor och djur. Den har fått stöd av observationen att mitokondriefunktionen minskar och mtDNA-mutationer ökar i vävnadsceller på ett åldersberoende sätt. Åldersrelaterad försämring av de respiratoriska enzymerna minskar inte bara ATP-syntesen utan ökar också produktionen av reaktiva syrearter (ROS) genom ökat elektronläckage i andningskedjan. Mänskligt mtDNA, som inte skyddas av histoner och ändå utsätts för höga nivåer av ROS och fria radikaler i mitokondriernas matris, är känsligt för oxidativa skador och mutationer i vävnadsceller. Under det senaste decenniet har mer än hundra mtDNA-mutationer hittats hos patienter med mitokondriell sjukdom, och en del av dem förekommer också i åldrande mänskliga vävnader. Förekomsten och abundansen av dessa muterade mtDNA ökar med åldern, särskilt i vävnader med stort energibehov. Å andra sidan har nya studier visat att den mänskliga cellens förmåga att hantera oxidativ stress äventyras vid åldrande. Jämförande analyser av genuttryck med hjälp av mikroarrayteknik har visat att ett antal gener som är relaterade till reaktion på oxidativ stress förändras hos åldrande djur. Vi upptäckte att transkriptionerna av tidigt tillväxtreaktionsprotein-1, tillväxtstillestånds- och DNA-skadeinducerbara proteiner och glutathion S-transferasgener ökar som svar på oxidativ stress i mänskliga hudfibroblaster. Dessutom minskar aktiviteten hos Cu,Zn-SOD, katalas och glutationperoxidas med åldern, medan Mn-SOD-aktiviteten ökar med åldern upp till 65 år och minskar något därefter i hudfibroblaster. En sådan obalans i antioxidationsenzymernas funktion kan leda till en överdriven produktion av skadliga ROS i cellen. Denna föreställning stöds av observationen att de intracellulära nivåerna av H2O2 och oxidativa skador på DNA och lipider ökar betydligt med fibroblastdonatorns ålder. Dessutom minskar den mitokondriella poolen av reducerat glutation och DNA-skador ökar i åldrande vävnader. Sammantaget tyder dessa observationer och våra tidigare fynd att mtDNA-mutationer och oxidativa skador ökar i åldrande mänskliga vävnader på att den mitokondriella teorin om åldrande är mogen.