Nya isolerade Del(7q) hos patienter med tidigare cytotoxiska behandlingar är inte alltid förknippade med terapirelaterade myeloida neoplasmer

Patienter

Totalt 110 patienter med isolerad Del(7q) i benmärgen identifierades under studieperioden; Av dessa hade 43 patienter tidigare behandlats med cytotoxiska behandlingar för tidigare maligniteter. Fyra patienter exkluderades ytterligare på grund av en oklar diagnos och en kort uppföljningsperiod. Studien omfattade 39 patienter, 20 män och 19 kvinnor, med en medianålder på 62 år (intervall: 35-81 år). Primära maligniteter som patienterna hade behandlats för omfattade solida tumörer (n=9), lymfoida neoplasmer (n=29), akut myeloisk leukemi (i remission, n=3), och tre patienter (fall 2, 9 och 12) hade två maligniteter (tabell 1). Tidigare behandlingar omfattade enbart kemoterapi (n=25), enbart strålbehandling (n=1) och kemoterapi plus strålbehandling (n=13). Tio patienter fick också stamcellstransplantation efter cytotoxiska terapier (tabell 1) (detaljerad terapeutisk information finns i det kompletterande materialet).

Fynd av benmärg och perifert blod

Vid upptäckten av del(7q) visade sig benmärgen vara involverad av den primära maligniteten hos sex patienter; Tre patienter (fall 12, 20 och 39) hade betydande (40-90 %) benmärgsinblandning av kronisk lymfatisk leukemi, plasmacellsmyelom eller T-cellig prolymphocytisk leukemi, respektive, och de andra tre patienterna (fall 2, 7 och 10) hade minimal (5-10 %) benmärgsinblandning av låggradigt B-cellslymfom, sköldkörtelcancer eller follikulärt lymfom, respektive (tabell 1).

Morfologisk bedömning utfördes utan kännedom om cytogenetiska fynd. Tolv patienter (fall nr 1-12 i tabell 1) uppvisade ökade benmärgsblaster och/eller markerad dyspoesi och uppfyllde WHO-kriterierna för terapirelaterade myeloida neoplasmer, inklusive terapirelaterade myelodysplastiska syndrom (n=10, 4 med blaster 7-12 %), terapirelaterad akut myeloisk leukemi (n=1, fall nr 9, blaster 30 %) och terapirelaterad kronisk myelomonocytär leukemi (n=1, fall nr 5, blaster 10 %). Av de övriga 27 patienterna var blasterna inte förhöjda och kriterierna för terapirelaterade myeloida neoplasier uppfylldes inte i det diagnostiska benmärgsprovet vid tidpunkten för identifiering av del(7q). I denna grupp ingick 10 patienter (fall 13-15, 19-25) med mild dysplasi, 16 patienter (fall 16-18, 26-38) som inte hade dysplasi och 1 patient hos vilken den morfologiska bedömningen var svår på grund av betydande inblandning av lymfom (fall 39) (figur 1).

Vid tidpunkten för upptäckten av del(7q) uppvisade alla 12 patienter med WHO-definierade terapirelaterade myeloida neoplasmer onormala kompletta blodcellsräkningar som överensstämde med t-MN-diagnosen. Av de 10 patienterna med mild dyspoesi uppvisade 7 (patienterna 15, 19-24) en varierande grad av cytopeni och 3 (patienterna 13, 14, 25) hade normala kompletta blodkroppsräkningar. Av de 16 patienter som inte visade några tecken på dysplasi uppvisade 6 (fall 16-18, 26-28) mild cytopeni och de övriga 10 patienterna (fall 29-38) hade normala kompletta blodkroppar (figur 1). Patient 39 uppvisade markerad leukocytos i samband med aktiv T-PLL.

Konventionell cytogenetisk och FISH-analys

Baseline cytogenetisk information före initiering av cytotoxisk terapi fanns tillgänglig hos 19 patienter, 9 hade en normal diploid karyotyp och 10 hade olika kromosomavvikelser som var förknippade med deras respektive primärsjukdom, inklusive inv(16)(p13.1;q22) (fall 23 och 28), t(9;22)(q34;q11.2) (fall 34), t(1;19)(q23;p13.3) (fall 31), t(11;14)(q13;q32) (fall 11 och 24), +12 (fall 17), t(14;18)(q32;q21.3) (fall 22) och en komplex karyotyp i fall 18 och 32. Ingen av patienterna uppvisade del(7q) före inledandet av cytotoxiska terapier. Medianintervallet från inledandet av cytotoxisk behandling till upptäckten av del(7q) var 48 månader (intervall, 4-190 månader) (tabell 1).

Medianprocenten av metafaser med del(7q) var 20 % (intervall, 10-100 %). Del(7q) presenterade sig som en stor klon (≥40 % metafaser) hos 15 patienter och som en liten klon (<40 % metafaser) hos 24 patienter. Alla 15 patienter (fall 1-14, 16) med en stor klon diagnostiserades med terapirelaterade myeloida neoplasmer antingen vid tidpunkten för upptäckten av del(7q) (n=12) eller vid uppföljande benmärgsundersökning (n=3). Av de 24 patienter med en liten del(7q)-klon som identifierades var det endast 3 patienter (fall 15, 17, 18) som slutligen diagnostiserades med terapirelaterade myeloida neoplasmer under uppföljningsperioden.

Deletioner i 7q inkluderade terminala (n=11) och interstitiella deletioner (n=28). Brytpunkterna hos patienter med terminala deletioner fanns vid 7q22 (n=9), 7q11.2 (n=1) och 7q32 (n=1). För interstitiella deletioner var de vanligaste brytpunkterna vid 7q22 på den centromeriska platsen eller 7q32, 7q34 och 7q36 på den telomeriska platsen. Av de tre vanliga raderade regionerna på 7q, gemensam raderad region 1 (7q22), gemensam raderad region 2 (7q34) och gemensam raderad region 3 (7q35-36), hade 18 patienter alla tre gemensamma raderade regioner raderade, 15 patienter involverade inte gemensamt raderad region 3, 5 patienter (fall 13-15, 23, 27) involverade inte gemensamt raderade regioner 2 och 3, och 1 patient (fall 39) involverade inte gemensamt raderad region 1 (tabell 1).

FISH-analys med hjälp av D7S522/CEP7-prober utfördes hos 21 patienter. En patient (fall 15) uppvisade ett negativt resultat (eftersom deletionen inte involverade D7S522-lokuset) och 20 patienter uppvisade en D7S522-deletion (7q31) som involverade 5-97 % av interfaserna (tabell 1). Totalt sett var andelen interfaser som visade D7S522 (7q31)-deletion med hjälp av interfas-FISH något lägre men proportionellt korrelerade med andelen metafaser med del(7q) som upptäcktes med hjälp av konventionell karyotypering (r=0,946).

Kombinerad morfologisk-FISH-analys utfördes i två fall. Fall 9 (primär CLL/SLL och MCL, följt av terapirelaterad akut myeloisk leukemi) visade del(7q) i myeloblaster, erytroblaster och mognande granulocyter, men inte i lymfocyter (figur 2a och b). Fall 29 (negativ benmärg) visade del(7q) i 26 % av de hematopoetiska cellerna (erytroblaster och mognande myeloida celler), men inte i lymfocyter (figur 2c och d).

Följning och resultat

Medianuppföljningen efter upptäckt av del(7q) var 21 månader (intervallet 1-135 månader). Tjugosju patienter hade minst en uppföljande karyotyp (median 2, intervall 1-10) efter den första identifieringen av del(7q). Del(7q) upptäcktes ihållande hos 15 patienter (inklusive 13 patienter som slutligen diagnostiserades med terapirelaterade myeloida neoplasmer) och blev odetekterbar hos 12 patienter (11 som inte diagnostiserades med terapirelaterade myeloida neoplasmer). Två patienter (fall 15 och 17) uppvisade klonutveckling med ytterligare kromosomala avvikelser efter 8 respektive 22 månader, och två patienter (fall 18 och 36) hade nya obesläktade kloner som uppstod efter det att del(7q) försvann, närmare bestämt uppvisade fall 18 45,XY,der(6;7)(p10;q10)/46,XY,add(11)(p15)/46,XY, och fall 36 uppvisade 46,XY,del(11)(q22q23)/46,XY.

Patient 19 upplevde ihållande anemi och förvärrad trombocytopeni under uppföljningen, en diagnos av myelodysplastiskt syndrom var mycket misstänkt även om ingen uppföljande benmärgsbiopsi utfördes, och han avled 4 månader efter den ursprungliga upptäckten av del(7q). Två patienter (fall 20, 21) hade persisterande cytopenier och mild dysplasi; ett låggradigt myelodysplastiskt syndrom kunde inte uteslutas, även om del(7q) försvann vid cytogenetiska uppföljningsanalyser efter 10 månader respektive 4 månader. Två patienter (fall nr 22 och 23) fick en allogen stamcellstransplantation (för den primära maligniteten) 1 respektive 4 månader efter upptäckten av del(7q), och ingen definitiv diagnos ställdes. Sexton patienter (fall 24-39), alla med en liten del(7q-klon), visade inga tecken på terapirelaterade myeloida neoplasier (ingen cytopeni, dysplasi eller ökade blaster) i slutet av uppföljningsperioden (figur 1). Medianuppföljningen var 38 månader (intervall 1-117 månader) för patienterna utan diagnos av terapirelaterade myeloida neoplasmer.

Inom de 12 patienter som diagnostiserades med terapirelaterade myeloida neoplasmer samtidigt som del(7q) upptäcktes, diagnostiserades ytterligare 6 patienter senare med terapirelaterade myeloida neoplasmer (fem terapirelaterade myelodysplastiska syndrom, fall #13-17; en terapirelaterad kronisk myelomonocytleukemi, fall #18) vid uppföljningsanalyser av benmärg med ett medianintervall på 7 månader (intervall: 3-48 månader). Morfologiskt, när del(7q) först upptäcktes, uppvisade tre av dessa patienter (fall 13-15) milda dysplastiska drag och tre uppvisade ingen dyspoies (fall 16-18) i sin benmärg. När patienterna utvecklade uppenbar dysplasi och försämrad cytopeni som ledde till diagnosen terapirelaterade myeloida neoplasier, uppvisade tre patienter (fall 13, 14 och 16) persisterande isolerad del(7q), två patienter (fall 15 och 17) uppvisade klonutveckling och en patient (fall 18) uppvisade nya obesläktade onormala kloner (listade ovan).

Av de 18 patienterna med slutdiagnosen terapirelaterade myeloida neoplasmer utvecklades 7 patienter med terapirelaterat myelodysplastiskt syndrom (fall 1-3, 6, 11, 14 och 16) till akut myeloisk leukemi efter en median på 10 månader (intervall, 5-16 månader). Nio patienter (fall 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 16 och 18) behandlades med hypometylerande medel, fem patienter behandlades med kemoterapi för akut myeloisk leukemi (fall 1, 2, 3, 14 och 16) och sex patienter (fall 1, 3, 9, 11, 14 och 18) genomgick även allogen stamcellstransplantation. Sju patienter (fall 6, 7, 10, 12, 13, 15 och 17) fick endast stödbehandling (se kompletterande material). Vid den sista uppföljningen hade 17/18 patienter med terapirelaterade myeloida neoplasmer avlidit med en medianöverlevnad på 12 månader efter det att de terapirelaterade myeloida neoplasmerna diagnostiserats, och endast en patient (fall 18) som fick hypometyleringsmedelsbehandling följt av stamcellstransplantation levde i fullständig remission.

För de 21 patienter som inte diagnostiserades med terapirelaterade myeloida neoplasmer fick 4 patienter (fall 22, 23, 37 och 38) en allogen stamcellstransplantation för den primära cancern och de övriga 17 patienterna fick ingen ytterligare behandling oberoende av upptäckten av del(7q). Sju patienter (fall 25, 26, 29, 30, 32-34) hade ingen indikation för myeloisk neoplasm och ingen uppföljande benmärgsbedömning gjordes. Åtta patienter (fall 20, 21, 24, 27, 28, 31, 35, 36) hade odetekterbar del(7q) i den uppföljande benmärgen och ingen indikation för en sekundär myeloisk neoplasm; Patient 19 misstänktes ha ett terapirelaterat myelodysplastiskt syndrom och avled 4 månader senare, men ingen uppföljning av benmärg utfördes. Patient 39 hade del(7q) påvisat intermittent i 5-10 % metafaser och ingen indikation för en myeloisk neoplasm. I slutet av uppföljningen dog 6 patienter av sin primära cancer eller komplikationer, 13 levde utan tecken på primär cancer eller terapirelaterade myeloida neoplasmer, 1 levde med primär cancer och 1 förlorades i uppföljningen (tabell 1).

.