Abirateronacetat
Aktionsmekanism
Abirateronacetat är indicerat för användning i kombination med prednison för behandling av patienter med metastaserad CRPC som tidigare fått docetaxelinnehållande kemoterapi. Abirateron är en strukturell analog av pregnenolon och hämmar ett enzym som är nödvändigt för androgen-syntesen, 17α-hydroxylas/C17,20-lyas (CYP17), som uttrycks i testikel-, prostata- och binjurevävnad. Hämning av CYP17 resulterar i en minskning av androgensyntesen i testiklar, binjurar och prostatavävnad, vilket resulterar i minskade serumnivåer av testosteron och andra androgener. Abirateron är mer selektivt och specifikt än ketokonazol, som också har använts för att behandla avancerad prostatacancer. Även om abiraterons aktivitet i första hand är begränsad till effekter på androgenproduktionen sker en reaktiv ökning av kortikotropin sekundärt till ett hypofysiskt svar på den partiella binjurehämmningen, vilket kan leda till ökad produktion av mineralokortikoider. Detta kan leda till hypokalemi och hypertoni, vilket kan minskas genom samtidig administrering av prednison.
Farmakokinetik
Efter oral administrering uppnås högsta plasmakoncentrationer av abirateron inom 1,5-4 timmar (medelvärde 2). Administrering med mat ökar den systemiska exponeringen av abirateron. Den maximala koncentrationen (Cmax) var 7 gånger högre efter administrering med en fettsnål måltid (7 % fett, 300 kalorier) och 17 gånger högre efter administrering med en fettrik måltid (57 % fett, 825 kalorier) jämfört med ett fastande tillstånd. Likaså var AUC 5 gånger högre efter den fettsnåla måltiden och 10 gånger högre efter den fettrika måltiden.
Efter en dos på 1000 mg var Cmax vid steady state 226 ng/mL och AUC var 1173 ng-h/mL. Proteinbindningen av abirateron var >99 % och den genomsnittliga distributionsvolymen var 19 669 L. Abirateronacetat metaboliseras till abirateron och uppvisar en genomsnittlig terminal halveringstid på 12 timmar. Efter administrering av 14C-abirateronacetat eliminerades 88 % av dosen i feces och 5 % i urinen.
Administrering
Abirateron finns tillgängligt som 250 mg tabletter och administreras i en dos av 1000 mg dagligen i kombination med prednison 5 mg administrerat två gånger dagligen. Tabletterna ska tas hela och på tom mage, utan mat under 2 timmar före och 1 timme efter administrering. Halveringstiden för abirateron ökade till 18 timmar hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion och till 19 timmar hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) ska få 250 mg dagligen. Läkemedlet har inte studerats hos patienter med allvarlig (Child-Pugh klass C) leverfunktionsnedsättning. Om en patient utvecklar hepatotoxicitet under behandlingen ska dosen hållas inne tills patienten är återställd och återinsättas med 750 mg/dag. Om hepatotoxicitet återkommer vid 750 mg ska dosen innehållas tills den är återställd och återinsättas med 500 mg/dag. Om hepatotoxicitet återkommer vid 500 mg/dag ska behandlingen avbrytas.
En tidig studie visade att administrering av enbart abirateron resulterade i en kompensatorisk ökning av luteiniserande hormonnivåer i serum som övervann den suppressiva effekten av abirateron. Tillverkaren rekommenderar att LHRH-agonister fortsätter hos patienter som får abirateron och inkluderar denna rekommendation i sin patientrådgivningsinformation. De flesta av patienterna i de kliniska prövningarna hade tidigare fått LHRH-agonister. Även om de flesta studierna inte angav att LHRH-agonisterna fortsatte, angav de flesta av dem att serumtestosteronnivåerna bibehölls på 50 ng/dl eller lägre (tabell 3), vilket sannolikt var resultatet av fortsatt LHRH-administrering. Kriterierna för att komma i fråga för studien omfattade pågående androgendeprivationsbehandling och en serumtestosteronnivå på 50 ng/dl eller mindre.
Klinisk aktivitet
Kliniska prövningar av abirateron sammanfattas i tabell 3. I en utökning av fas 2-delen av en fas 1/2-studie rekryterades 42 män med kemoterapi-naiv CRPC för att få abirateron i en daglig dos på 1000 mg. Den primära ändpunkten var en 50 % eller större PSA-minskning vid någon tidpunkt efter 12 veckors behandling, med en sekundär ändpunkt på en 30 % eller större PSA-minskning. Mätbara målförändringar identifierades och följdes av datortomografiundersökningar. Förändringar i antalet cirkulerande tumörceller (CTC) och mediantid till PSA-progression följdes också.
En 50 % eller större PSA-minskning sågs hos 28 patienter (67 %), medan 71 % och 19 % av patienterna upplevde 30 % eller större respektive 90 % eller större minskningar. Mätbar sjukdom fanns hos 24 patienter, varav 9 av dem (37,5 %) upplevde en regression som överensstämde med ett partiellt svar. Sexton patienter (66 %) med mätbar sjukdom uppvisade inga tecken på progression vid 6 månader. Mediantiden till PSA-progression var 225 dagar. CTC-antalet sjönk från mer än eller lika med 5 till mindre än 5 celler/7,5 mL hos 10 av 17 patienter, med minskningar på 30 % eller mer hos 12 av 17 patienter. Dexametason 0,5 mg/dag lades till regimen för patienter vars sjukdom progredierade på abirateron. Trettio patienter fick dexametason i 12 eller fler veckor efter progression och 10 (33 %) upplevde en 50 % eller större PSA-minskning, vilket författarna tolkade som en reversering av resistens mot abirateron.
I en liten fas 2-studie administrerades abirateron 1000 mg dagligen till 47 män med CRPC som hade fått tidigare docetaxelbehandling. Den primära slutpunkten var en 50 % eller större PSA-minskning hos 7 av de första 35 patienterna, varefter ytterligare patienter rekryterades. Sekundära slutpunkter var en PSA-minskning på 30 % eller mer eller 90 % eller mer. PSA-minskningar på 30 % eller mer, 50 % eller mer och 90 % eller mer sågs hos 68 %, 51 % respektive 15 % av patienterna. Trettio patienter hade mätbar sjukdom, varav åtta av dem (27 %) uppnådde ett partiellt svar. Mediantiden till PSA-progression var 24 veckor.
Samma resultat rapporterades i en annan fas 2-studie av samma grupp, som omfattade 58 män med progressivt metastaserande CRPC som hade fått tidigare docetaxelbehandling. Dessa patienter fick abirateron 1000 mg dagligen plus prednison 5 mg två gånger dagligen. Det primära resultatet var en 50-procentig eller större minskning av PSA-värdet med 50 % eller mer. Ytterligare utfall omfattade respons bland dem med mätbar sjukdom, förändringar i prestationsstatus, tid till PSA-progression och förändringar i CTC-antalet. En 50 % eller större PSA-minskning rapporterades hos 36 % av patienterna, med 30 % eller större minskningar rapporterade hos 47 % och 90 % eller större minskningar hos 16 %. Partiella svar sågs hos 4/22 patienter (18 %) och förbättring av prestationsstatus identifierades hos 28 %. Mediantiden till PSA-progression var 24 veckor. Tjugonio patienter hade ogynnsamma CTC-räkningar vid baslinjen, varav 10 av dem (34 %) utvecklade gynnsamma räkningar efter behandlingen. Det fanns inga toxiciteter av grad 4 och den enda toxiciteten av grad 3 var trötthet, som förekom hos 2 % av patienterna. De vanligaste toxiciteterna av grad 1-2 var trötthet (32 %), illamående (14 %), kräkningar (12 %), dyspné (10 %) och perifert ödem (9 %). Inkluderandet av prednison för alla patienter resulterade i mycket mindre hypokalemi (5 % vs 55 %), hypertoni (<5 % vs 17 %) och vätskeretention (9 % vs 15 %) än i den tidigare fas 2-studien där prednison inte ingick i behandlingen.
Denna behandling användes sedan i en placebokontrollerad fas 3-studie. Totalt 1195 patienter med progressiv sjukdom, tidigare docetaxelbehandling och pågående androgendeprivationsbehandling med en serumtestosteronnivå på 50 ng/dL eller mindre randomiserades i förhållandet 2:1 för att få prednison 5 mg två gånger dagligen plus antingen abirateron 1000 mg dagligen (n = 797) eller placebo (n = 398). Den primära slutpunkten var total överlevnad. Sekundära slutpunkter var tid till PSA-progression, progressionsfri överlevnad och PSA-svar. Uppgifterna avblindades när en interimsanalys efter en medianuppföljning på 13 månader visade att resultaten översteg de förspecificerade resultaten. Medianen för den totala överlevnaden var signifikant längre i abiraterongruppen (14,8 vs 10,9 månader; p < 0,001). Abirateron och prednison gav en 35,4 % minskning av risken för dödsfall jämfört med prednison plus placebo. Alla sekundära slutpunkter var också till abiraterongruppens fördel, inklusive PSA-svar (29 % vs 6 %; p < 0,001), progressionsfri överlevnad (5,6 vs 3,6 månader; p < 0,001) och tid till PSA-progression (10,2 vs 6,6 månader; p < 0,001).
Abirateron användes till kemoterapinaviösa CRPC-patienter i 2 små studier med totalt 77 patienter. I båda studierna utvärderades abirateron 1000 mg dagligen. I den första studien hade 44 patienter fått i median 3 tidigare hormonella behandlingar, 70 % hade benmetastaser och 21 hade mätbar sjukdom. En 50 % eller större PSA-minskning rapporterades hos mer än 60 % av patienterna och mediantiden till PSA-progression var 8,3 månader. Tolv av 21 patienter med mätbar sjukdom (57 %) uppnådde en partiell remission.
I den andra studien fick 33 patienter abirateron plus prednison 5 mg två gånger dagligen. Patienterna hade i median fått två tidigare hormonella behandlingar. En 50-procentig eller större PSA-minskning rapporterades hos 79 % av patienterna och mediantiden till PSA-progression var 16,3 månader. Nio av 13 patienter med mätbar sjukdom (69 %) uppnådde en partiell remission. Dessa studier visade att abirateron har aktivitet hos patienter med CRPC trots användning av 2 eller fler tidigare hormonella behandlingar.
En interimsanalys av abiraterons aktivitet hos patienter med kemoterapi-naiv CRPC rapporterades nyligen i en fas 3-studie. Patienter (n = 1088) med asymtomatisk eller milt symtomatisk metastaserad sjukdom tilldelades slumpmässigt abirateron (1000 mg/dag) plus prednison (5 mg två gånger dagligen) eller placebo plus prednison (5 mg två gånger dagligen). De primära effektmåtten var radiografisk progressionsfri överlevnad (rPFS) och total överlevnad. Efter en medianuppföljning på 22 månader fanns det en signifikant förbättring av rPFS, som var 8,3 månader i placebogruppen och ännu inte hade uppnåtts i abiraterongruppen (HR 0,43; 95 % KI 0,35 till 0,52; p < 0,0001). Median total överlevnad var 27,2 månader i placebogruppen och hade inte uppnåtts i abiraterongruppen (HR 0,75; 95 % KI 0,61 till 0,93; p = 0,0097). Abiraterongruppen hade signifikant bättre resultat i de sekundära ändpunkterna tid till start av kemoterapi (25,2 vs 16,8 månader; HR 0,58; 95 % CI 0,49 till 0,69; p < 0,0001) och tid till PSA-progression (11,1 vs 5,6 månader; HR 0,49; 95 % CI 0,42 till 0,57; p < 0,0001). En oberoende övervakningskommitté drog slutsatsen att alla slutpunkter gynnade abiraterongruppen och rekommenderade att studien skulle avblindas och att placebopatienterna skulle övergå till abirateronbehandling. Detta var den första randomiserade studien som visade att hämning av extragonadal androgensyntes kan ha en betydande överlevnads- och rPFS-fördel hos kemoterapi-naiva patienter och kan också fördröja inledandet av kemoterapi. Detta kan leda vägen till användning av abirateron före kemoterapi.
Biverkningar
Abirateron tolererades väl i fas 3-studien. De vanligaste biverkningarna i abirateron- respektive placebogrupperna var trötthet (44 % vs 43 %), vätskeretention och ödem (31 % vs 22 %), ryggsmärta (30 % vs 33 %), illamående (30 % vs 32 %), artralgi (27 % vs 23 %), förstoppning (26 % vs 31 %), bensmärta (25 % vs 28 %), anemi (23 % vs 26 %), kräkningar (21 % vs 25 %) och diarré (18 % vs 14 %). De flesta av dessa effekter var av grad 1-2. De vanligaste biverkningarna av grad 3-4 i abirateron- respektive placebogrupperna var trötthet (9 % vs 10 %), anemi (7 % vs 8 %), ryggsmärta (7 % vs 10 %) och bensmärta (6 % vs 7 %).
Biverkningar på grund av ökade mineralokortikoidnivåer sekundärt till CYP17-blockad var vanligare med abirateron. Specifika effekter som var signifikant högre med abirateron än placebo omfattade vätskeretention och ödem (31 % vs 22 %; p = 0,04) och hypokalemi (17 % vs 8 %; p < 0,001). Samtidig administrering med en kortikosteroid minskar kortikotropinpåverkan och incidensen och svårighetsgraden av dessa reaktioner. Kardiella händelser var vanligare med abirateron (13 % vs 11 %; p = 0,14). De vanligaste kardiella effekterna med abirateron respektive placebo var takykardi (3 % vs 2 %) och förmaksflimmer (2 % vs 1 %). Incidensen av leverfunktionsavvikelser var likartad mellan abirateron och placebo (10 % respektive 8 %).
Ett uppblossande av benundersökningar har beskrivits i en liten grupp patienter som fått abirateron för avancerad CRPC. Trettiotre patienter fick abirateron plus prednison i en fas 2-studie. PSA utvärderades vid baslinjen och månadsvis och skelettscanningar erhölls vid baslinjen och var tredje cykel. En benröntgenflare definierades som sjukdomsprogression enligt beskrivningen i en radiolograpport efter 3 månaders behandling med en 50-procentig eller större PSA-nedgång, som sedan förbättrades eller förblev stabil 3 månader senare. Tjugosex patienter (79 %) uppnådde en 50-procentig eller större PSA-nedgång, varav 23 var utvärderingsbara för en eventuell benröntgenflare. Tolv av 23 patienter (52 %) hade sämre benröntgenbilder från baslinjen vid 3 månader. Vid 6 månader uppvisade 4 av dessa 12 patienter förbättring och 7 uppvisade stabilitet. Den totala incidensen för flare av benröntgen var 48 %, vilket sågs hos 11 av 23 utvärderingsbara patienter. En patient hade en sämre skanning vid 6 månader trots en fortsatt PSA-nedgång.