Abstract
Euglykemisk diabetisk ketoacidos (EDKA) betraktades som ett sällsynt tillstånd med sin specifika definition och utlösande faktorer. I och med den breda användningen av natriumglukos cotransporter 2 (SGLT-2)-hämmare, den nyaste klassen av antidiabetika, har EDKA dock återigen hamnat i fokus. Relevanta fall rapporteras allt oftare tillsammans med insikter om EDKA:s mekanism. Det verkar allt tydligare att EDKA är vanligare än vad vi tidigare trott. Den SGLT-2-hämmare-associerade EDKA indikerar också en nödvändig översyn av vår tidigare förståelse av ”diabetisk” ketoacidos, eftersom SGLT-2-hämmaren predisponerar patienterna för DKA på ett ”svältande” sätt. Det finns faktiskt allt fler rapporter om svältinducerad ketoacidos också. Den tidigare ”exklusiva” nomenklaturen och kognitionen av dessa entiteter måste omprövas. Att de hormonella interaktionerna vid DKA kan skilja sig från insulinbristens svårighetsgrad kan också ha tjänat i scenariot för EDKA. SGLT-2-hämmarna är nyligen godkända i Kina. Huvudsyftet med detta arbete är att få en bättre förståelse för situationen och uppdatera vår kunskap med fokus på patogenesen för EDKA.
1. Introduktion
Den nyaste klassen av antidiabetika SGLT-2-hämmare används i stor utsträckning med sina bekräftande effekter på sänkning av blodglukos, blodtryck och urinsyra och gynnsamma kardio-reno resultat . Tillsammans med det är frågan om möjliga biverkningar av DKA . De flesta av de rapporterade SGLT-2-hämmare-associerade DKA är euglykemisk DKA (EDKA) . Hittills har SGLT-2-hämmare blivit en representativ etiologi för EDKA och har gett upphov till en våg av intresse för att återuppta detta ”gamla” ämne.
På grund av den skarpare kliniska uppfattningen om denna enhet rapporteras fler EDKA-fall . Det blir allt tydligare att EDKA inte är så sällsynt som vi tidigare trodde. Det är möjligt att många fall var odiagnostiserade eller feldiagnostiserade. Två SGLT-2-hämmare, dapagliflozin och empagliflozin, har nyligen godkänts av den kinesiska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten. En bättre förståelse av den underliggande mekanismen kommer att bidra till att optimera den kliniska tillämpningen av denna nya stjärnmedicinering.
2. Fallrepresentation
Vi granskade alla 156 DKA-intagningar på vårt medicinska centrum under de senaste 4 åren och identifierade 4 fall av EDKA med en incidens på 2,6 %, vilket skulle kunna kasta lite ljus över frekvensen av EDKA i det verkliga kliniska arbetet innan SGLT-2-hämmare började tillämpas. De 4 fallen av EDKA beskrivs kortfattat enligt följande:
Fallpatient 1 var en 20-årig kvinna med typ 1-diabetes på en basal-bolus insulinregim. Hon hade haft ont i halsen och obehag de föregående tre dagarna och självdiagnostiserades som ”influensa” och behandlades genom att dricka mer vatten. Eftersom hon tappade aptiten och åt lite hade hon hoppat över injektionen av insulin lispro före måltiden under två dagar men fortsatte att injicera insulin glargin i minskad dos (från 15 U till 10 U). Fysisk undersökning visade en måttlig svullnad i hennes bilaterala tonsiller utan tecken på purulens, och undersökningar av lungor, hjärta och buk var normala. De vitala tecknen var inom det normala. Hennes blodglukos vid vårdtillfället var 10,4 mmol/l. Med tanke på hennes öppenhjärtiga typ 1-diabeteshistoria beställde akutläkaren en arteriell blodgasanalys (ABG) som visade ett pH på 7,23 och ett HCO3- på 14,9 mmol/l. Tillsammans med en positiv urinanalys ställdes diagnosen DKA. Behandling med hydrering och intravenös insulininfusion i liten dos administrerades, tillsammans med 5 % druvsocker för att hålla hennes blodglukos på 7,8~14,1 mmol/l. Episoden av acidos försvann helt nästa dag.
Fallpatient nr 2 var en 54-årig kvinna med en känd historia av schizofreni som behandlades med klozapin och sertralinhydroklorid. Hon hade utvecklat anorexi, polyuri och polydipsi under en månad och eskorterades till akuten på grund av illamående, kräkningar och buksmärtor under två dagar. Vid presentationen hade hon en långsam reaktion men var väl orienterad. Fysisk undersökning visade takykardi och mild ömhet under naveln utan muskelvaktning. De vitala tecknen var normala. Rutinmässig blodglukosmätning på plats var 9,0 mmol/l. Blodprovet visade följande: antal vita blodkroppar (WBC) (10 × 109/l), neutrofiler (6,5 × 109/l), amylas (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) och Cl (96 mmol/l). En datortomografi av buken beställdes. Under tiden fick patienten 0,9 % saltlösningstransfusion tillsammans med antibiotika och PPI (protonpumpshämmare). Under den följande timmen var patienten rastlös och utvecklade dyspné. En omedelbar ABG-analys visade ett pH på 7,15, en PCO2 på 23, en HCO3- på 13,9 mmol/l, en plasmamjölksyra på 0,6 mmol/l, en Na på 143 mmol/l, en K på 2,5 mmol/l och en glukos på 10,2 mmol/l. Urinanalys: ketonkroppar (+++), glukos (++). CT av buken var negativ. Hon lades sedan in på sjukhus och behandlades med DKA. 5 ~ 10 % dextros gavs tillsammans med intravenös insulininfusion. Den metabola acidosen försvann den andra dagen och hennes plasmaamylas minskade lätt. Ytterligare tester visade ett HbA1c på 9,4 %, en negativ GAD-antikropp och en fastande triglycerid på 1,71 mmol/l. Hon fick diagnosen diabetes mellitus typ 2. Det fanns ingen familjehistoria av diabetes. Hennes viktökning under de senaste två åren och hennes medicinska historia av schizofreni och klozapinbehandling ansågs vara riskfaktorer. Resten av hennes sjukhusvistelse var händelselös och hon skrevs ut på metformin och gliclazid.
Fallpatient nr 3 var en 30-årig kvinna med 1 år av typ 2-diabetes mellitus. Hon var gravid i 28 veckor (G2P0, med ett missfall för 4 år sedan). Hon stod tidigare på dubbelbehandling med metformin/sitagliptin och övergick till förblandad humaninsulinformel (Humulin 70/30R) efter att hon blivit gravid. Vid detta besök var hon planerad för den andra laserbehandlingen av sina ögon. Hon mådde bra, men den slumpmässiga urinanalysen visade 4+ av ketonkroppen. Hon medgav också att hon hade upprepad ketonuri på 2+~3+ under sin obstetriska uppföljning. Hennes urinketonkropp förblev 3+ efter intagningen medan det slumpmässiga blodsockret var 6,7 mmol/l. ABG-analysen visade följande: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), β-hydroxibutyrsyra i blodet (4,2 mmol/l) och HbA1c (6,7 %). Konsekvent ketos med metabolisk acidos med anjongap bekräftades. Eftersom hon inte hade problem med att äta genomfördes oral hydrering samt anpassade kostförslag. Under tiden ändrades hennes insulinbehandling till basal-bolusregimen med insulin aspart före måltid (6 U) och insulin detemir vid sänggåendet (8 U). Hennes blodsocker var under kontroll och ABG-resultaten förbättrades. ABG-analysen den tredje dagen visade ett pH på 7,36, ett pCO2 på 29 mmHg och ett HCO3- på 22 mmol/l. Urinanalysen visade en 1+ av ketonkroppen. Hon fick sin andra laserbehandling under sjukhusvistelsen och återvände till den lokala förlossningsmottagningen för uppföljning. Hon födde en 3,3 kg tung frisk pojke genom kejsarsnitt i den 36:e veckan.
Fallpatient nr 4 var en 54-årig man med diabetes mellitus typ 2 i 20 år. Han hade stått på CSII-behandling (kontinuerlig subkutan insulininfusion) i 8 år och började även med liraglutid (1,2 mg/dag) för 3 år sedan. Han skickades till akuten på grund av melena i 2 dagar och hematemesis en gång. Han togs in på gastroenterologiska avdelningen med övre gastrointestinal blödning. Han medgav att han hade alkoholkonsumtion strax före denna episod. Standardfasta och PPI-behandling inleddes tillsammans med vätskeersättning (mestadels isotonisk koksaltlösning). CSII- och liraglutidbehandlingen stoppades eftersom hans blodglukos förblev lågt (5,2~12,9 mmol/l). På den tredje dagen utvecklade patienten illamående och kräkningar och hade ansträngd andning. De kardiella serummarkörerna förblev normala och hans ABG-analys visade metabolisk acidos: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l) och Cl (100,2 mmol/l). Plasmablodglukos var 9,7 mmol/l och β-hydroxibärsyran i blodet var 3,1 mmol/l med ett ketonvärde i urinen på 3+. Den konsulterande endokrinologen gav diagnosen EDKA och föreslog intravenös insulininfusion tillsammans med druvsocker för att hålla blodsockret runt 10 mmol/l. Hans symtom lindrades. Acidosen korrigerades inom sex timmar. Patienten återupptog sedan kontinuerlig basal insulininfusion via sin insulinpump. Gastroskopin avslöjade ett duodenalt bulbärt ulcus. Resten av hans sjukhusvistelse var händelselös.
De kliniska dragen hos de fyra patienterna sammanfattas i tabell 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Blodsocker (mmol/l). β-HDB: β-hydroxibutyrsyra (mmol/l); TG: plasmatriglycerid (mmol/l); Scr: serumkreatinin (μmol/l); UGIH: övre gastrointestinal blödning.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Diskussion
Vi identifierade 4 patienter som hade EDKA vid 156 inskrivningar för DKA. Tre av dem hade typ 2-diabetes och endast en patient hade typ 1-diabetes. Tack vare läkarnas kliniska vaksamhet fick alla patienterna diagnos och behandling i tid innan deras tillstånd försämrades kritiskt. Vår vårdcentral behandlar vanligtvis inte barnpatienter, vilket förklarar de färre typ 1-patienterna vi har. Detsamma gäller diabetesgraviditeter eftersom vi inte har någon obstetrisk klinik. Trots detta är förekomsten av EDKA förvånansvärt hög, vilket tyder på att det är en vanligare manifestation vid DKA. Med tillkomsten av SGLT-2-hämmare i klinisk praxis är en bättre förståelse av dess patogenes nödvändig för att känna igen mottagliga patienter och tillstånd.
EDKA beskrevs först av Munro et al. som DKA-episoder med blodglukos < 300 mg/dl och plasmabikarbonat ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. rapporterade 23 EDKA av 722 DKA-episoder (3,2 %) 1993 baserat på samma kriterier som Munro et al. använde . De föreslog blodglukos < 10 mmol/l som glukoskriterium för äkta EDKA och rapporterade en incidens på 0,8~1,1 % (beroende på kriterierna för plasmabikarbonat ≤ 10 mmol/l eller ≤15 mmol/l) . För närvarande är blodglukoskriteriet för EDKA <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
EDKA brukade betraktas som ett sällsynt tillstånd som främst förekommer vid typ 1-diabetes. Som sanningen är hade alla patienter Munro et al. och Jenkins et al. (utom en gammal patient med hjärtinfarkt) som rapporterades i deras studier insulinberoende diabetes. Den inneboende insulinbristen hos dessa patienter var den självklara bakgrunden till EDKA-episoderna, där minskade kolhydrater och bibehållen (i många fall med ökade doser) insulinbehandling var ansvariga för det relativt låga blodglukoset . Mindre uttorkning och fortsatt förlust av glukos via urinen ansågs också vara möjliga bidragande orsaker . Så är den historiska innebörden av sann euglykemisk ”diabetisk” ketoacidos.
Men det är bara en liten del i hela bilden av EDKA, så är också den antagna mekanismen. Även i denna undergrupp av klassiska fall av EDKA , fanns det från början en debatt om huruvida den ”normala” glukosen i EDKA delvis härrör från minskad endogen glukosproduktion via glukoneogenes eller från ökad urinförlust . Frågan kan ha förblivit i stort sett olöst . Hittills står det klart att hepatisk glukosproduktion varierar kraftigt mellan DKA-episoder från minskade och normala till förhöjda hastigheter , liksom den endogena insulinkoncentrationen i DKA-episoder . Olika utlösande förhållanden, t.ex. svårighetsgraden av fastan eller dehydrering, kan vara orsaken till denna variation. Men betydelsen av variationen hos vissa patienter förblir oklar.
De nuvarande huvudinriktningarna på EDKA-mekanismen är i huvudsak desamma som de ursprungliga antaganden som gjorts av flera författare . Minskat kolhydratintag orsakar insulinopeni och ökat glukagon. Ett ökat förhållande mellan glukagon och insulin främjar ytterligare lipolys och ketogenes. Samtidigt underlättar kolhydratbrist och fortsatt insulinbehandling ”euglykemi” (figur 1). En välkänd etiologi för EDKA omfattar graviditet , glykogenlagringsstörningar , dietrestriktion/svält , alkohol och SGLT-2-hämning . Mekanismen är dock inte utan tvivel. För det första är det tvetydigt om insulinbrist och insulinkompensation. Det är redan välkänt att den insulinkoncentration som krävs för att undertrycka lipolysen är mycket lägre än vad som krävs för att främja glukosutnyttjandet , även om det också är sant att insulinets hypoglykemiska aktivitet inte har ”tröskel”-fenomenet medan dess antilipolytiska och antiketotiska aktiviteter har det . För det andra är det svårt att säga vad som faktiskt utlöser EDKA.
Hittills har studierna av patogenesen för SGLT-2-hämmare-associerad EDKA klargjort en del saker om EDKA . Genom kompetitiv hämning av SGLT-2 vid den proximala konvoluterade tubuli blockerar SGLT-2-hämmare reabsorptionen av 30~50 % av filtrerad glukos från primärurinen . Den hypoglykemiska effekten av detta ”kolhydratunderskott” uppvägs endast delvis av den ökade endogena glukosproduktionen (EGP) via glukoneogenes och det minskade glukosavfallet i vävnaden (TGD) . Det skedde en metabolisk förskjutning från glukosanvändning till lipidanvändning, precis som vid svält . Det lägre blodglukoset orsakar en minskning av cirkulerande insulin och en ökning av glukagonkoncentrationen. SGLT-2-hämmaren i sig är en stimulator av glukagonutsöndringen , vilket ytterligare ökar lipolysen och ketogenesen. Minskad reabsorption av ketoner bidrar också till ketonemi . Alla andra utlösande faktorer som ökad insulinresistens på grund av stress, förlängd fasta eller ambitiös minskning av insulinsekretagogen eller insulin kan omvandla patienten från detta läkemedelsinducerade ketogena tillstånd till ketoacidos . Även om det inte finns någon etablerad fenotyp i typ 2-diabetes när det gäller SGLT-2-hämmare-associerad EDKA, verkar det som om de med sämre β-cellfunktionsreserv, längre tid av diabetes, sämre kontroll av diabetes och lägre BMI är mer mottagliga för EDKA , för att inte tala om typ 1-diabetes . Off-label användning av SGLT-2-hämmare vid typ 1-diabetes bör tas med stor försiktighet, och vissa rekommenderade daglig övervakning av ketoner i blodet eller urinen , vilket är svårt att genomföra i verkligheten (mekanismen för SGLT-2-hämmare-associerad EDKA illustreras i figur 2).
En belysande del av SGLT-2-hämmare-inducerad EDKA är att den är mer en ”svält” än en ”diabetisk” EDKA. Det brukade läggas stor vikt vid skillnaden mellan svältketoacidos och EDKA och man hävdade att den senare distinkt resulterar av allvarlig insulinbrist . SGLT-2-hämmare-associerad EDKA utmanar denna förmyndarbetydelse av att vara ”diabetiker”. Intressant nog var en del äkta EDKA faktiskt en ”svältkateter” som inträffade i en diabetespopulation . Det är inte irrationellt att säga att skillnaden på något sätt är av nomenklaturkaraktär och är villkorlig. Den SGLT-2-hämmare-associerade DKA är en illustration av betydelsen av ”svält” vid EDKA, på samma sätt som det faktum att svält sällan orsakar allvarlig ketoacidos i en icke-diabetisk population är en indikation på andra bidragande orsaker, som insulinbrist, till EDKA.
Så ketos kan initieras antingen av kolhydratunderskott (fasta/svält, SGLT-2) eller av insulinbrist. Den efterföljande prognosen för den initiala ketosen beror sedan på andra faktorer som insulinbrist/kompensation, interkursiv sjukdom, graviditet och sjukdomsbehandling. Separata utgångspunkter kommer att bidra till att bättre visa patogenesen för EDKA (se figurerna 3 och 4).
Stärkningsinducerad ketos utvecklas sällan till en allvarlig ketoacidos hos en icke-insulinberoende diabetespatient. Utlösande faktorer som muskeldystrofi , betydande viktnedgång (sarkopeni) och kronisk leversjukdom förvärrar glykogenutarmningen och minskar glukoneogenesen med färre substrat och dålig leverfunktionsreserv. Glukosunderskottet överstiger den kompenserande insulinresistensen och den ökade EGP. Den resulterande låga blodglukosnivån och en metabolisk övergång till lipidutnyttjande tillsammans med insulinbrist leder till EDKA (EDKA som utlöses av andra utlösande faktorer i icke-insulinberoende situationer visas kortfattat i figur 3.)
På grund av allvarlig insulinbrist är patienten lätt predisponerad för ketos. Insulinresistens och förhöjda motreglerande hormoner under stressperioder förvärrar insulinbristen i sådan utsträckning att den inte kan kompenseras genom sjukdomsbehandling (insulinökning, vätskeintag och så vidare) (EDKA i en insulinberoende miljö illustreras i figur 4). Arbetet av Meek et al. kan ytterligare kasta ljus över blodglukoskontrollen vid DKA. I deras studie undertrycker reversering av hyperglukagonemi med liraglutid eller en glukagon-neutraliserande antikropp inte det ökade hepatiska glukoneogena uttrycket eller förbättrar blodglukoskontrollen, men dämpar ketos vid okontrollerad diabetes . De drog vidare slutsatsen att glukagon är en ”överflödig” mekanism vid diabetisk hyperglykemi men en ”konstant” bidragande faktor till ketogenes. Mekanismen bakom denna frikoppling av glukagons hyperglykemiska aktivitet från dess ketogena effekt kan vara på molekylär nivå (utarmning av forkhead box transkriptionsfaktor 1, FOX-1, i β-celler). Om detta är sant skulle det vara ett nytt perspektiv på hormonella interaktioner vid DKA. Vid allvarlig insulinbrist kan glukagon ägna sig främst åt ketogenes snarare än glukoneogenes . När hyperglykemi som uppstått till följd av insulinbrist delvis lindras av exogent insulinersättning sker EDKA. Med detta förenklade synsätt på blodglukos vid DKA verkar påståendet att EDKA är en delvis behandlad DKA också förståeligt . Det kan vara sanningen i vissa EDKA vid typ 1-diabetes där det ”euglykemiska” och ”ketoacida” tillståndet är ett tillfälligt svar på insulinbehandling.
Från denna synvinkel är graviditet en ganska speciell riskfaktor för EDKA. Den passar in i något av de båda mönstren . Med fosterplacentan som en effektiv glukosförbrukande vävnad sker en förskjutning till lipidutnyttjande i moderns metabolism. Insulinbristen förvärras också avsevärt på grund av den betydande insulinresistensen från alla dessa placentarelaterade hormoner och andra motreglerande hormoner. DKA tenderar alltså att inträffa oftare under graviditeten vid lägre blodglukosnivåer . Patienten kämpar ständigt med ”glukoshunger” och insulinbrist under graviditeten. Även en kortvarig fasta orsakar allvarligare ketos under graviditeten (den ”överdrivna svälten”) . EDKA under graviditet kan vara mer vilseledande med sina atypiska ABG-förändringar (kompensatorisk respiratorisk alkalos är vanlig under graviditet) hos asymtomatiska patienter . Den ihållande ketonurin även vid till synes normal matning hos vår patient nr 3 är det bästa beviset på hennes ”glukoshunger” och insulininsufficiens, vilket tyder på att hon hela tiden var på gränsen till ketoacidos. Det efterföljande testet visade anjongapacidos.
För att sammanfatta ger den SGLT-2-hämmare-associerade EDKA nya insikter i patogenesemekanismen vid EDKA. Den hjälper till att identifiera mottagliga patienter med predisponerande egenskaper. Ur ett praktiskt perspektiv finns det fortfarande många frågor som väntar på ytterligare klargörande; till exempel, vad är den exakta mekanismen för den långvariga glukosuri och till och med den återkommande ketoacidos i vissa fall efter utsättning av SGLT-2-hämmare ? Vilken är den kliniska betydelsen av samtidig medicinering som kan påverka inulin- och glukagonsekretionen, t.ex. statiner och ACEI-hämmare (angiotensinkonverterande enzymhämmare) tillsammans med SGLT-2-hämmare? Och när det gäller EDKA komplicerar en kombination av metformin och SGLT-2-hämmare verkligen situationen.