Ofev 100 mg mjuka kapslar

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE31

Aktionsmekanism

Nintedanib är en småmolekylär tyrosinkinashämmare som inkluderar receptorerna platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) α och β, fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3 och VEGFR 1-3. Dessutom hämmar nintedanib Lck (lymfocytspecifikt tyrosinproteinkinas), Lyn (tyrosinproteinkinas lyn), Src (proto-onkogen tyrosinproteinkinas src) och CSF1R (kolonistimulerande faktor 1-receptor) kinaser. Nintedanib binder kompetitivt till den ficka som binder adenosintrifosfat (ATP) i dessa kinaser och blockerar de intracellulära signalkaskaderna, som har visat sig vara involverade i patogenesen för fibrotisk vävnadsremodellering vid interstitiella lungsjukdomar.

Farmakodynamiska effekter

I in vitro-studier med mänskliga celler har nintedanib visat sig hämma processer som antas vara involverade i initieringen av den fibrotiska patogenesen, frisättning av pro-fibrotiska mediatorer från monocytära celler i perifert blod och makrofagpolarisering till alternativt aktiverade makrofager. Nintedanib har visat sig hämma grundläggande processer vid organfibros, proliferation och migration av fibroblaster och omvandling till den aktiva myofibroblastfenotypen och utsöndring av extracellulär matris. I djurstudier i flera modeller av IPF, SSc/SSc-ILD, reumatoid artrit-associerad (RA-)ILD och annan organfibros har nintedanib visat antiinflammatoriska effekter och antifibrotiska effekter i lunga, hud, hjärta, njure och lever. Nintedanib utövade också vaskulär aktivitet. Det minskade apoptos av dermala mikrovaskulära endotelceller och dämpade pulmonell kärlremodellering genom att minska proliferationen av vaskulära glatta muskelceller, tjockleken på pulmonella kärlväggar och andelen ockluderade pulmonella kärl.

Klinisk effekt och säkerhet

Idiopatisk lungfibros (IPF)

Den kliniska effekten av nintedanib har studerats hos patienter med IPF i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier med identisk utformning (INPULSIS-1 (1199.32) och INPULSIS-2 (1199.34)). Patienter med FVC vid baslinjen < 50 % förutspådd eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO, korrigerad för hemoglobin) < 30 % förutspådd vid baslinjen uteslöts från studierna. Patienterna randomiserades i förhållandet 3:2 till behandling med Ofev 150 mg eller placebo två gånger dagligen under 52 veckor.

Den primära endpointen var den årliga minskningen av forcerad vitalkapacitet (FVC). De viktigaste sekundära effektmåtten var förändring från baslinjen i Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalpoäng vid 52 veckor och tid till första akuta IPF-exacerbation.

Årlig nedgångsfrekvens av FVC

Den årliga nedgångsfrekvensen av FVC (i mL) reducerades signifikant hos patienter som fick nintedanib jämfört med patienter som fick placebo. Behandlingseffekten var konsekvent i båda studierna. Se tabell 3 för enskilda och sammanslagna studieresultat.

Tabell 3: Årlig minskningstakt av FVC (ml) i prövningarna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och deras poolade data – behandlad uppsättning

I en känslighetsanalys som antog att hos patienter med saknade data vid vecka 52 skulle FVC-nedgången efter det senast observerade värdet vara densamma som hos alla placebopatienter var den justerade skillnaden i årlig nedgångsfrekvens mellan nintedanib och placebo 113.9 ml/år (95 % KI 69,2, 158,5) i INPULSIS-1 och 83,3 ml/år (95 % KI 37,6, 129,0) i INPULSIS-2.

Se figur 1 för utvecklingen av förändringen från utgångsvärdet över tid i de båda behandlingsgrupperna, baserat på den poolade analysen av studierna INPULSIS-1 och INPULSIS-2.

Figur 1: Genomsnittlig (SEM) observerad FVC-förändring från baslinjen (mL) över tid, studierna INPULSIS-1 och INPULSIS-2 poolade

bid = två gånger dagligen

FVC responder-analys

I båda INPULSIS-studierna, andelen FVC responders, definierad som patienter med en absolut minskning av FVC % förutspådd på högst 5 % (ett tröskelvärde som indikerar den ökande risken för dödlighet vid IPF), var signifikant högre i nintedanibgruppen jämfört med placebo. Liknande resultat observerades i analyser som använde ett konservativt tröskelvärde på 10 %. Se tabell 4 för enskilda och sammanslagna studieresultat.

Tabell 4: Andel FVC-respondenter vid 52 veckor i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och deras poolade data – behandlad uppsättning

1Responder-patienter är de patienter som inte har någon absolut nedgång på mer än 5 % eller mer än 10 % i FVC % predicerad, beroende på tröskelvärdet och med en FVC-utvärdering efter 52 veckor.

2Baserat på en logistisk regression.

Tid till progression (≥ 10 % absolut minskning av FVC % förutspådd eller död)

I båda INPULSIS-studierna var risken för progression statistiskt signifikant minskad för patienter som behandlades med nintedanib jämfört med placebo. I den sammanslagna analysen var HR 0,60 vilket indikerar en 40 % minskad risk för progression för patienter som behandlades med nintedanib jämfört med placebo.

Tabell 5: Frekvens av patienter med ≥ 10 % absolut minskning av FVC % förutspådd eller dödsfall under 52 veckor och tid till progression i prövningarna INPULSIS-1, INPULSIS-2, och deras poolade data – behandlad uppsättning

Förändring från baslinjen i SGRQ totalpoäng vid vecka 52

I den sammanslagna analysen av INPULSIS-studierna var SGRQ-poängen vid baslinjen 39,51 i nintedanib-gruppen och 39,58 i placebogruppen. Den uppskattade genomsnittliga förändringen från baslinjen till vecka 52 i SGRQ totalpoäng var mindre i nintedanibgruppen (3,53) än i placebogruppen (4,96), med en skillnad mellan behandlingsgrupperna på -1,43 (95 % KI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Sammantaget är effekten av nintedanib på den hälsorelaterade livskvaliteten, mätt med SGRQ totalpoängen, blygsam, vilket tyder på mindre försämring jämfört med placebo.

Tid till första akuta IPF-exacerbation

I den sammanslagna analysen av INPULSIS-försöken observerades en numeriskt lägre risk för första akuta exacerbation hos patienter som fick nintedanib jämfört med placebo. Se tabell 6 för individuella och poolade studieresultat.

Tabell 6: Frekvens av patienter med akuta IPF-exacerbationer under 52 veckor och analys av tid till första exacerbation baserat på investigatorrapporterade händelser i prövningarna INPULSIS-1, INPULSIS-2, och deras poolade data – behandlad uppsättning

I en förspecificerad känslighetsanalys var frekvensen av patienter med minst 1 bedömd exacerbation som inträffade inom 52 veckor lägre i nintedanibgruppen (1,9 % av patienterna) än i placebogruppen (5,7 % av patienterna). Tid till händelseanalys av de bedömda exacerbationshändelserna med hjälp av poolade data gav en hazardkvot (HR) på 0,32 (95 % KI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Överlevnadsanalys

I den förspecificerade poolade analysen av överlevnadsdata från INPULSIS-försöken var den totala mortaliteten under 52 veckor lägre i nintedanibgruppen (5,5 %) jämfört med placebogruppen (7,8 %). Analysen av tiden till dödsfall resulterade i en HR på 0,70 (95 % KI 0,43, 1,12; p=0,1399). Resultaten av alla överlevnadsendpunkter (såsom dödlighet under behandling och respiratorisk dödlighet) visade en konsekvent numerisk skillnad till förmån för nintedanib.

Tabell 7: Dödlighet av alla orsaker under 52 veckor i prövningarna INPULSIS-1, INPULSIS-2, och deras sammanslagna data – behandlad uppsättning

Långtidsbehandling med Ofev hos patienter med IPF (INPULSIS-ON)

En öppen förlängningsstudie av Ofev inkluderade 734 patienter med IPF. Patienter som avslutade behandlingsperioden på 52 veckor i en INPULSIS-studie fick öppen Ofev-behandling i förlängningsstudien INPULSIS-ON. Medianexponeringstiden för patienter som behandlades med Ofev i både INPULSIS- och INPULSIS-ON-studierna var 44,7 månader (intervall 11,9 – 68,3). De explorativa effektmätpunkterna omfattade den årliga minskningen av FVC under 192 veckor som var -135,1 (5,8) ml/år hos alla behandlade patienter och överensstämde med den årliga minskningen av FVC hos patienter som behandlades med Ofev i INPULSIS fas III-studierna (-113,6 ml per år). Biverkningsprofilen för Ofev i INPULSIS-ON överensstämde med den i INPULSIS fas III-studierna.

IPF-patienter med avancerad lungfunktionsnedsättning (INSTAGE)

INSTAGE var en multicenter, multinationell, prospektiv, randomiserad, dubbelblind, klinisk studie med parallella grupper i IPF-patienter med avancerad lungfunktionsnedsättning (DLCO ≤ 35 % predicerad) under 24 veckor. 136 patienter behandlades med Ofev monoterapi. Primärt resultat visade en minskning av St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalpoäng med -0,77 enheter vid vecka W12, baserat på justerad medelförändring från baslinjen. En post hoc-jämförelse visade att minskningen av FVC hos dessa patienter överensstämde med minskningen av FVC hos patienter med mindre avancerad sjukdom och som behandlades med Ofev i INPULSIS fas III-studierna.

Säkerhets- och tolerabilitetsprofilen för Ofev hos IPF-patienter med avancerad lungfunktionsnedsättning överensstämde med den som sågs i INPULSIS fas III-studierna.

Tilläggsdata från fas IV-studien INJOURNEY med Ofev 150 mg två gånger dagligen och tilläggsbehandling med pirfenidon

Komplementär behandling med nintedanib och pirfenidon har undersökts i en explorativ öppen studie, randomiserad prövning av nintedanib 150 mg två gånger dagligen med tillägg av pirfenidon (titrerat till 801 mg tre gånger dagligen) jämfört med enbart nintedanib 150 mg två gånger dagligen hos 105 randomiserade patienter under 12 veckor. Det primära effektmåttet var andelen patienter med gastrointestinala biverkningar från baslinjen till vecka 12. Gastrointestinala biverkningar var frekventa och i linje med den etablerade säkerhetsprofilen för varje komponent. Diarré, illamående och kräkningar var de vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med pirfenidon tillsammans med nintedanib jämfört med enbart nintedanib.

Medelvärdet (SE) av de absoluta förändringarna från baslinjen i FVC vid vecka 12 var -13,3 (17,4) ml hos patienter som behandlades med nintedanib med tillägg av pirfenidon (n=48) jämfört med -40,9 (31,4) ml hos patienter som behandlades med enbart nintedanib (n=44).

Andra kroniska fibroserande interstitiella lungsjukdomar (ILD) med progressiv fenotyp

Den kliniska effekten av Ofev har studerats hos patienter med andra kroniska fibroserande ILD med progressiv fenotyp i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie (INBUILD). Patienter med IPF var uteslutna. Patienter med en klinisk diagnos av en kronisk fibroserande ILD valdes ut om de hade relevant fibros (mer än 10 % fibrotiska drag) på HRCT och uppvisade kliniska tecken på progression (definierat som FVC-försämring ≥10 %, FVC-försämring ≥ 5 % och <10 % med försämrade symtom eller bilddiagnostik, eller försämrade symtom och försämrad bilddiagnostik, allt under de 24 månaderna före screening). Patienterna måste ha en FVC som är större än eller lika med 45 % av det förutspådda värdet och en DLCO på 30 % till mindre än 80 % av det förutspådda värdet. Patienterna behövde ha utvecklats trots behandling som ansågs lämplig i klinisk praxis för patientens relevanta ILD.

Totalt 663 patienter randomiserades i ett 1:1-förhållande för att få antingen Ofev 150 mg bid eller matchande placebo i minst 52 veckor. Medianvärdet för Ofev-exponeringen under hela studien var 17,4 månader och medelvärdet för Ofev-exponeringen under hela studien var 15,6 månader. Randomiseringen stratifierades baserat på HRCT-fibromönster som bedömdes av centrala läsare. 412 patienter med HRCT med fibrotiskt mönster som liknar vanlig interstitiell pneumoni (UIP) och 251 patienter med andra HRCT-fibrotiska mönster randomiserades. Två primära populationer definierades för analyserna i denna studie: alla patienter (den totala populationen) och patienter med HRCT med UIP-liknande fibrotiska mönster. Patienter med andra HRCT-fibrotiska mönster utgjorde den ”kompletterande” populationen.

Det primära effektmåttet var den årliga minskningen av den forcerade vitalkapaciteten (FVC) (i mL) under 52 veckor. Viktiga sekundära effektmått var absolut förändring från baslinjen i King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) totalpoäng vid vecka 52, tid till första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall under 52 veckor och tid till dödsfall under 52 veckor.

Patienterna hade en genomsnittlig (standardavvikelse ) ålder på 65,8 (9,8, 27-87) år och en genomsnittlig FVC-procent förutspådd på 69,0 % (15,6, 42-137). De underliggande kliniska ILD-diagnoserna i de grupper som representerades i studien var hypersensitivitetspneumonit (26,1 %), autoimmun ILD (25,6 %), idiopatisk ospecifik interstitiell pneumoni (18,9 %), oklassificerbar idiopatisk interstitiell pneumoni (17,2 %) och annan ILD (12,2 %).

InBUILD-studien var inte utformad eller utrustad med kraft för att ge belägg för en fördel av nintedanib i specifika diagnostiska undergrupper. Konsekventa effekter påvisades i undergrupper baserade på ILD-diagnoser. Erfarenheten med nintedanib i mycket sällsynta progressiva fibroserande ILDs är begränsad.

Årlig minskning av FVC

Den årliga minskningen av FVC (i mL) under 52 veckor reducerades signifikant med 107,0 mL hos patienter som fick Ofev jämfört med patienter som fick placebo (tabell 8), vilket motsvarar en relativ behandlingseffekt på 57,0 %.

Tabell 8: Årlig minskning av FVC (mL) under 52 veckor

1Baserad på en regression med slumpmässig koefficient med fasta kategoriska effekter av behandling, HRCT-mönster, fasta kontinuerliga effekter av tid, baseline FVC , och inklusive interaktioner mellan behandling och tid och baseline och tid

Samma resultat observerades i den samprimärpopulationen av patienter med HRCT med UIP-liknande fibrotiskt mönster. Behandlingseffekten var konsekvent i den kompletterande populationen av patienter med andra HRCT-fibrotiska mönster (interaktion p-värde 0,2268) (figur 2).

Figur 2 Forest plot av den årliga minskningen av FVC (mL) under 52 veckor i patientpopulationerna

bid = två gånger dagligen

Resultaten av effekten av Ofev när det gäller att minska den årliga minskningen av FVC bekräftades av alla förspecificerade känslighetsanalyser och konsekventa resultat observerades i de förspecificerade effektundergrupperna: kön, åldersgrupp, ras, förutspådd FVC % vid baslinjen och ursprunglig underliggande klinisk ILD-diagnos i grupper.

Figur 3 visar utvecklingen av förändringen av FVC från baslinjen över tid i behandlingsgrupperna

Figur 3 Genomsnittlig (SEM) observerad FVC-förändring från baslinjen (mL) under 52 veckor

bid = två gånger dagligen

Det observerades dessutom gynnsamma effekter av Ofev på den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från baslinjen av FVC % predicerad vid vecka 52. Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från baslinjen till vecka 52 i FVC % förutspådd var lägre i nintedanibgruppen (-2,62 %) än i placebogruppen (-5,86 %). Den justerade genomsnittliga skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 3,24 (95 % KI: 2,09, 4,40, nominellt p<0,0001).

FVC responder-analys

Andelen FVC responders, definierat som patienter med en relativ nedgång i FVC % förutspådd som inte var större än 5 %, var högre i Ofev-gruppen jämfört med placebo. Liknande resultat observerades i analyser som använde ett tröskelvärde på 10 % (tabell 9).

Tabell 9: Andel FVC-respondenter vid 52 veckor i INBUILD

1Responder-patienter är de patienter som inte har någon relativ nedgång på mer än 5 % eller mer än 10 % av den förutspådda FVC-procenten beroende på tröskelvärdet och med en FVC-utvärdering vid 52 veckor (patienter som saknade data vid vecka 52 betraktades som icke-responders).

2Baserad på en logistisk regressionsmodell med kontinuerlig kovariat baslinje FVC % förutspådd och binär kovariat HRCT-mönster

Tid till första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall

Under hela studien var andelen patienter med minst en händelse av första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall 13,9 % i Ofev-gruppen och 19,6 % i placebogruppen. HR var 0,67 (95 % KI: 0,46, 0,98; nominellt p=0,0387), vilket indikerar en 33 % minskning av risken för första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall hos patienter som fick Ofev jämfört med placebo (figur 4).

Figur 4 Kaplan-Meier-plott av tiden till första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall under hela studien

bid = två gånger dagligen

Överlevnadsanalys

Risken för dödsfall var lägre i Ofev-gruppen jämfört med placebogruppen. HR var 0,78 (95 % KI: 0,50, 1,21; nominellt p=0,2594), vilket indikerar en 22 % minskad risk för dödsfall hos patienter som fick Ofev jämfört med placebo.

Tid till progression (≥ 10 % absolut minskning av FVC % förutspådd) eller dödsfall

I INBUILD-studien minskades risken för progression (≥ 10 % absolut minskning av FVC % förutspådd) eller dödsfall för de patienter som behandlades med Ofev. Andelen patienter med en händelse var 35,2 % i Ofev-gruppen och 48,3 % i placebogruppen. HR var 0,66 (95 % KI: 0,53, 0,83; p=0,0003), vilket indikerar en 34 % minskning av risken för progression (≥ 10 % absolut minskning av FVC % förutspådd) eller dödsfall hos patienter som fick Ofev jämfört med placebo.

Livskvalitet

Den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet i K-BILD totalpoäng vid vecka 52 var -0,79 enheter i placebogruppen och 0,55 i Ofev-gruppen. Skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 1,34 (95 % KI: -0,31, 2,98; nominellt p=0,1115).

Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från baslinjen i Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) symptoms dyspnoea domain score vid vecka 52 var 4,28 i Ofev-gruppen jämfört med 7,81 i placebogruppen. Den justerade genomsnittliga skillnaden mellan grupperna till förmån för Ofev var -3,53 (95 % KI: -6,14, -0,92; nominellt p=0,0081). Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från baslinjen i L-PF Symptoms cough domain score vid vecka 52 var -1,84 i Ofev-gruppen jämfört med 4,25 i placebogruppen. Den justerade genomsnittliga skillnaden mellan grupperna till förmån för Ofev var -6,09 (95 % KI: -9,65, -2,53; nominellt p=0,0008).

Systemisk skleros associerad interstitiell lungsjukdom (SSc-ILD)

Den kliniska effekten av Ofev har undersökts hos patienter med SSc-ILD i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie (SENSCIS). Patienterna diagnostiserades med SSc-ILD baserat på 2013 års klassificeringskriterier för SSc från American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism och en högupplöst datortomografi (HRCT) av bröstkorgen utförd inom de senaste 12 månaderna. Totalt 580 patienter randomiserades i en 1:1 för att få antingen Ofev 150 mg bid eller motsvarande placebo i minst 52 veckor, varav 576 patienter behandlades. Randomiseringen stratifierades efter status för antikroppar mot antitopoisomeras (ATA). Enskilda patienter stannade på blindad studiebehandling i upp till 100 veckor (median Ofev-exponering 15,4 månader; genomsnittlig Ofev-exponering 14,5 månader).

Den primära endpointen var den årliga nedgångsfrekvensen i FVC under 52 veckor. Viktiga sekundära effektmått var absolut förändring från baslinjen i den modifierade Rodnan Skin Score (mRSS) vid vecka 52 och absolut förändring från baslinjen i Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalpoäng vid vecka 52.

I den totala populationen var 75,2 % av patienterna kvinnor. Medelåldern (standardavvikelse ) var 54,0 (12,2, 20-79) år. Totalt sett hade 51,9 % av patienterna diffus kutan systemisk skleros (SSc) och 48,1 % hade begränsad kutan SSc. Medelvärdet (SD) för tiden sedan första debut av ett icke-Raynaud-symtom var 3,49 (1,7) år. 49,0 % av patienterna stod på stabil behandling med mykofenolat vid baslinjen. Säkerhetsprofilen hos patienter med eller utan mykofenolat vid baslinjen var jämförbar.

Årlig minskning av FVC

Den årliga minskningen av FVC (mL) under 52 veckor reducerades signifikant med 41,0 mL hos patienter som fick Ofev jämfört med patienter som fick placebo (tabell 10), vilket motsvarade en relativ behandlingseffekt på 43,8 %.

Tabell 10: Årlig minskning av FVC (mL) under 52 veckor

1Baserad på en regression med slumpmässig koefficient med fasta kategoriska effekter av behandling, ATA-status, kön, fasta kontinuerliga effekter av tid, FVC vid baslinjen, ålder, längd och inklusive interaktioner mellan behandling och tid och mellan baslinje och tid. Slumpmässig effekt inkluderades för patientspecifik intercept och tid. Fel inom patienten modellerades genom en ostrukturerad varians-kovariansmatris. Interindividuell variabilitet modellerades genom en varianskomponentvarians-kovariansmatris.

Ofevs effekt när det gäller att minska den årliga nedgångstakten i FVC var likartad i de förspecificerade känslighetsanalyserna och ingen heterogenitet upptäcktes i förspecificerade undergrupper (t.ex. efter ålder, kön och mykofenolatanvändning).

Därutöver observerades liknande effekter på andra endpoints för lungfunktion, t.ex. absolut förändring från baslinjen i FVC i mL vid vecka 52 (figur 5 och tabell 11) och nedgångsfrekvens i FVC i % förutspådd under 52 veckor (tabell 12) vilket ger ytterligare underlag för effekterna av Ofev på att bromsa progressionen av SSc-ILD. Dessutom hade färre patienter i Ofev-gruppen en absolut minskning av FVC > 5 % predicerad (20,6 % i Ofev-gruppen jämfört med 28,5 % i placebogruppen, OR=0,65, p=0,0287). Den relativa FVC-försämringen i mL > 10 % var jämförbar mellan de båda grupperna (16,7 % i Ofev-gruppen jämfört med 18,1 % i placebogruppen, OR=0,91, p=0,6842). I dessa analyser imputerades saknade FVC-värden vid vecka 52 med patientens sämsta värde under behandlingen.

En explorativ analys av data upp till 100 veckor (maximal behandlingstid i SENSCIS) tydde på att den behandlande effekten av Ofev på att bromsa progressionen av SSc-ILD kvarstod efter 52 veckor.

Figur 5: Genomsnittlig (SEM) observerad FVC-förändring från baslinjen (ml) under 52 veckor

bid = två gånger dagligen

Tabell 11: Absolut förändring från baslinjen i FVC (mL) vid vecka 52

1Baserad på Mixed Model for Repeated Measures (MMRM), med fasta kategoriska effekter av ATA-status, besök, interaktion mellan behandling och besök, interaktion mellan baslinje och besök, ålder, kön och längd. Besök var den upprepade åtgärden. Fel inom patienten modellerades med ostrukturerad varians-kovariansstruktur. Justerat medelvärde baserades på alla analyserade patienter i modellen (inte bara patienter med en baslinje och mätning vid vecka 52).

Tabell 12: Årlig minskning av FVC (% förutspådd) under 52 veckor

1Baserat på en regression med slumpmässiga koefficienter med fasta kategoriska effekter av behandling, ATA-status, fasta kontinuerliga effekter av tid, FVC vid utgångstidpunkten, och med interaktioner mellan behandling och tid och mellan utgångstidpunkt och tid. Slumpmässig effekt inkluderades för patientspecifik intercept och tid. Fel inom patienten modellerades med en ostrukturerad varians-kovariansmatris. Interindividuell variabilitet modellerades av en varianskomponentvarians-kovariansmatris

Förändring från baslinjen i Modified Rodnan Skin Score (mRSS) vid vecka 52

Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från baslinjen i mRSS vid vecka 52 var jämförbar mellan Ofev-gruppen (-2,17 (95 % KI -2,69, -1,65)) och placebogruppen (-1,96 (95 % KI -2,48, -1,45)). Den justerade genomsnittliga skillnaden mellan behandlingsgrupperna var -0,21 (95 % CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Förändring från baslinjen i St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalpoäng vid vecka 52

Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från baslinjen i SGRQ totalpoäng vid vecka 52 var jämförbar mellan Ofev-gruppen (0,81 (95 % CI -0,92, 2,55)) och placebogruppen (-0,88 (95 % CI -2,58, 0,82)). Den justerade genomsnittliga skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 1,69 (95 % CI -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Överlevnadsanalys

Dödligheten under hela studien var jämförbar mellan Ofev-gruppen (N = 10; 3,5 %) och placebogruppen (N = 9; 3,1 %). Analysen av tiden till dödsfall under hela studien resulterade i en HR på 1,16 (95 % KI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

QT-intervall

I en dedikerad studie på njurcellscancerpatienter registrerades QT/QTc-mätningar och visade att en oral engångsdos av 200 mg nintedanib samt multipla orala doser av 200 mg nintedanib som administrerades två gånger dagligen under 15 dagar inte förlängde QTcF-intervallet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har undantagit från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Ofev i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid IPF (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning)

.