OMIM Entry – % 100070 – AORTIC ANEURYSM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEXT

Abdominellt aortaaneurysm är en multifaktoriell sjukdom med flera genetiska och miljömässiga riskfaktorer. Sjukdomen kan förekomma som en del av ett ärftligt syndrom eller isolerat (sammanfattning av Kuivaniemi et al., 2003).

Genetisk heterogenitet av abdominellt aortaaneurysm

Mappade loci för abdominellt aortaaneurysm inkluderar AAA1 på kromosom 19q13, AAA2 (609782) på kromosom 4q31, AAA3 (611891) på kromosom 9p21 och AAA4 (614375) på kromosom 12q13.

Loosemore et al. (1988) beskrev 2 bröder med bukaortaaneurysm i åldrarna 58 och 62 år, vars far avled av rupturerat bukaortaaneurysm vid 72 års ålder. Fyra andra syskon dog av hjärtinfarkt i åldrarna 47-61 år. Loosemore et al. (1988) föreslog att en brist på kollagen typ III (se 120180) kan ligga till grund för aneurysmbildningen. Andelen typ III-kollagen i biopsier från underarmshuden angavs vara en exakt återspegling av andelen i aorta och uppgavs ha varit låg hos bröderna.

Ward (1992) undersökte om det fanns ett samband mellan dilaterade perifera artärer och aortaaneurysm genom att mäta diametrarna i de gemensamma femorala, popliteala, brachiala, gemensamma karotis-, inre karotis- och yttre karotisartärerna med hjälp av färgflödesduplexskanning hos 30 kontrollpersoner och 36 patienter med aortaaneurysm som matchats med avseende på ålder, kön, rökvanor och högt blodtryck. Den genomsnittliga perifera artärdiametern var signifikant större hos patienter med aortaaneurysm än hos kontroller på alla mätplatser. Perifer artärdilatation identifierades på platser som sällan eller aldrig är involverade i ateroskleros. Ward (1992) drog slutsatsen att det finns en generaliserad dilaterande diatese vid aortaaneurysmala sjukdomar som kan vara orelaterad till ateroskleros.

I studien av Verloes et al. (1995) uppvisade familjära manliga fall en signifikant tidigare ålder vid ruptur och en högre rupturfrekvens jämfört med sporadiska manliga fall, samt en tendens (p mindre än 0,05) till tidigare ålder vid diagnosen.

AAA förekommer hos cirka 1,5 % av den manliga befolkningen över 50 år. Flera studier har visat på en ökad frekvens bland förstagradssläktingar till patienter med AAA. Aneurysm i de perifera artärerna (femorala, popliteala och isolerade iliakala) är mindre vanliga än aortaaneurysm (Lawrence et al., 1995), och arteriomegali (diffus aneurysmal sjukdom) är ännu mindre vanligt (Hollier et al., 1983). Perifera aneurysm och arteriomegali medför en hög risk för komplikationer som ruptur, emboli eller trombos.

Tilson och Seashore (1984) rapporterade 50 familjer där bukaortaaneurysm hade förekommit hos 2 eller fler släktingar av första graden, huvudsakligen män. I 29 familjer drabbades flera syskon (upp till 4), i 2 familjer drabbades 3 generationer och i 15 familjer drabbades personer i 2 generationer. Tre komplexa stamtavlor observerades: en där båda föräldrarna och 3 söner var drabbade, en där en man och hans farbror på fadern var drabbade och en där en man och hans far och morbror på moderns sida var drabbade. I de ”engenerationsfamiljer” fanns det tre familjer där endast kvinnor var drabbade, inklusive en uppsättning enäggstvillingar. Författarna drog slutsatsen att om en enskild gen är ansvarig är den sannolikt autosomal, men att en multigen mekanism inte kan uteslutas.

Clifton (1977) rapporterade 3 drabbade bröder.

I North Carolina fann Johnson et al. (1985) att vita män har en frekvens av bukaortaaneurysm ungefär tre gånger så hög som hos svarta män, svarta kvinnor eller vita kvinnor; alla tre senare grupper hade ungefär jämförbara frekvenser. Frekvensen fastställdes genom en undersökning av obduktioner och en undersökning av datortomografiska undersökningar av buken hos personer över 50 år.

Johansen och Koepsell (1986) jämförde familjehistorien hos 250 patienter med bukaortaaneurysm med familjehistorien hos 250 kontrollpersoner. Bland kontrollpersonerna rapporterade 2,4 % en förstagradssläkting med ett aneurysm, jämfört med 19,2 % av patienterna med bukaortaaneurysm. Detta ansågs representera en uppskattad 11,6-faldig ökning av risken för bukaortaaneurysm bland personer med en drabbad förstagradssläkting. Författarna föreslog att icke-invasiv screening för att upptäcka tidigt bukaortaaneurysm kan vara motiverat hos släktingar till drabbade personer.

Med hjälp av ultraljudsscreening fann Collin et al. (1988) ett bukaortaaneurysm hos 5,4 % av männen i åldern 65-74 år, och hos 2,3 % av männen i denna åldersgrupp var aneurysmet 4 cm eller mer i diameter.

Borkett-Jones et al. (1988) ökade antalet rapporterade uppsättningar av enäggstvillingar med concordans för bukaortaaneurysm till fyra. I en 9-årig prospektiv studie av 542 konsekutiva patienter som opererades för bukaortaaneurysm fann Darling et al. (1989) att 82 (15,1 %) hade en släkting av första graden med ett aneurysm jämfört med 9 (1,8 %) i kontrollgruppen av 500 patienter av samma ålder och kön utan aneurysmisk sjukdom. Patienter med familjärt bukaortaaneurysm var oftare kvinnor (35 % jämfört med 14 %), och män med familjärt bukaortaaneurysm tenderade att vara cirka 5 år yngre än kvinnorna. Ingen signifikant skillnad hittades mellan patienter med icke-familjära och familjära bukaortaaneurysm när det gäller anatomisk utbredning, multiplicitet, associerad ocklusiv sjukdom eller blodgrupp. Risken för ruptur var starkt korrelerad med familjär sjukdom och närvaron av en kvinnlig medlem med aneurysm (63 % vs 37 %). Darling et al. (1989) föreslog termen ”black widow syndrome” på grund av den dystra betydelsen av närvaron av en drabbad kvinna i familjen.

På grundval av en studie av första gradens släktingar till 91 probands förkastade Majumder et al. (1991) den icke-genetiska modellen och drog slutsatsen att den mest sparsmakade genetiska modellen var att känslighet för bukaortaaneurysm bestäms av en recessiv gen vid ett autosomalt dialleliskt huvudlocus.

Fitzgerald et al. (1995) bedömde förekomsten av bukaortaaneurysm hos syskon till 120 patienter som man visste hade AAA. Tolv procent av syskonen visade sig ha ett aneurysm, inklusive 22 procent av de manliga syskonen men endast 3 procent av de kvinnliga syskonen. Manliga syskon med högt blodtryck var mer benägna att ha AAA.

I studien av Verloes et al. (1995) var den relativa risken för manliga syskon till en manlig patient 18. Segregationsanalys med den blandade modellen gav enkelgeneffekt med dominant nedärvning som den mest sannolika förklaringen till den familjära förekomsten. Frekvensen av den morbida allelen var 1:250 och dess åldersrelaterade penetrans var inte högre än 0,4.

Som en del av en genomgång av bukaortaaneurysm som en multifaktoriell process granskade Henney (1993) familjestudier och den molekylära genetiken. I en genomgång med fokus på kirurgiska aspekter kommenterade Ernst (1993) att ”det finns lite stöd för ateroskleros som den enhetliga orsaken … flera faktorer verkar ha en viktig roll, inklusive familjär klusterbildning …”.

Med hjälp av frågeformulär och telefonförfrågningar samlade Verloes et al. (1995) in familjedata om 324 försökspersoner med bukaortaaneurysm och fastställde flergenerationsstamtavlor för 313 familjer, inklusive 39 med flera drabbade patienter. Det fanns 276 sporadiska fall (264 män; 12 kvinnor). 81 fall tillhörde multiplexa stamtavlor (76 män; 5 kvinnor).

Baird et al. (1995) samlade in information om AAA från 126 probands med bukaortaaneurysm och 100 kontroller (patienter med kataraktkirurgi). Av 427 syskon till probands hade 19 (4,4 %) sannolikt eller definitivt AAA, jämfört med 5 (1,1 %) av 451 syskon till kontroller. De kumulativa livstidsriskerna för AAA vid 83 års ålder var 11,7 % respektive 7,5 %. Risken för AAA började vid en tidigare ålder och ökade snabbare för syskon till probands än för syskon till kontroller. Riskjämförelsen, baserad på resultaten av ultraljudsscreening av 54 geografiskt tillgängliga syskonprobander och de 100 kontrollerna, visade ett liknande mönster. AAA upptäcktes på ultraljud hos 10 syskon till probands, dvs. 19 %, jämfört med 8 % av kontrollerna.

Lawrence et al. (1998) konstruerade stamtavlor för förstagradssläktingar till 140 patienter som fick diagnosen perifert arteriellt aneurysm, arteriomegali eller AAA mellan 1988 och 1996 i Salt Lake City, Utah. Patienter med perifert arteriellt aneurysm (n = 40) hade en familjeincidens på 10 % (4 av 40), patienter med AAA (n = 86) hade en familjeincidens på 22 % (19 av 86) och patienter med arteriomegali (n = 14) hade en familjeincidens på 36 % (5 av 14). AAA var det aneurysm som oftast diagnostiserades bland förstagradssläktingar (86 %; 24 av 28). De flesta aneurysm (85 %) förekom hos män. Lawrence et al. (1998) föreslog att släktingar till patienter med AAA, perifert arteriellt aneurysm eller arteriomegali kan screenas med hjälp av en fysisk undersökning för perifer aneurysmal sjukdom. Screening med hjälp av ultraljudsundersökning av aorta bör begränsas till första gradens släktingar till patienter med aortaaneurysm eller arteriomegali.

Rossaak et al. (2000) angav en familjär incidens på 11-20 % för AAA.

Kuivaniemi et al. (2003) identifierade 233 familjer med minst två individer som diagnostiserats med bukaortaaneurysm. Familjerna härstammade från 9 olika nationaliteter, men alla var vita. Det fanns 653 aneurysmpatienter i dessa familjer, med i genomsnitt 2,8 fall per familj. De flesta av familjerna var små, med endast 2 drabbade individer. Det fanns dock 6 familjer med 6, 3 med 7 och 1 med 8 drabbade individer. De flesta av de prövande personerna (82 %) och de drabbade släktingarna (77 %) var män, och det vanligaste släktskapet till den prövande personen var bror. De flesta familjerna (72 %) verkade uppvisa ett autosomalt recessivt nedärvningsmönster, medan abdominella aortaaneurysm i 58 familjer (25 %) nedärvdes på ett autosomalt dominant sätt, och i 8 familjer kunde den familjära aggregeringen förklaras av autosomalt dominant nedärvning med ofullständig penetrering. I de 66 familjer där bukaortaaneurysm ärvdes på ett dominant sätt identifierades 141 överföringar av sjukdomen från en generation till en annan, och överföringar från man till man, från man till kvinna, från kvinna till man och från kvinna till kvinna förekom i 46 %, 11 %, 32 % respektive 11 %. Kuivaniemi et al. (2003) drog slutsatsen att bukaortaaneurysm är en multifaktoriell sjukdom med flera genetiska och miljömässiga riskfaktorer.

Newman et al. (1994) och andra har pekat på en roll för matrismetalloproteinaser (MMP) vid AAA i slutskedet. MMP-aktiviteten kontrolleras noga av balansen mellan dess aktivatorer, t.ex. plasmin, och dess hämmare. En mutation som minskar transkriptionen av plasminogenaktivatorinhibitor (PAI1; 173360) skulle resultera i en ökning av aktiviteten hos vävnadsplasminogenaktivatorn (PLAT; 173370). Detta skulle i sin tur öka omvandlingen av inaktivt plasminogen (173350) till dess aktiva form, plasmin, och öka den zymogena aktiveringen av MMPs. Jean-Claude et al. (1994) observerade ökade nivåer av plasmin i AAA.

Det är möjligt att aneurysm utvecklas på grund av strukturella förändringar i proteiner i den extracellulära matrisen (ECM) såsom elastin (130160), kollagener och proteoglykaner. Sådana förändringar i kollagen typ III (se 120180) har dock visat sig vara sällsynta orsaker till både bukaortaaneurysm och intrakraniella aneurysm (se 105800). Ett annat alternativ är att de enzymer som bryter ned de strukturella molekylerna bidrar till aneurysmbildningen. Matrixmetalloproteinaser (MMP) är bindvävsnedbrytande enzymer som skulle kunna spela en roll i strukturella förändringar av artärväggen genom nedbrytning av kollagener och andra extracellulära matrixmolekyler. MMP3 (185250), MMP9 (120361) och PAI1 förekommer i förhöjda nivåer i bukaortaaneurysm (Yoon et al., 1999). Promotorer av dessa gener innehåller polymorfismer med alleler som uppvisar olika transkriptionella aktiviteter in vitro.

Tromp et al. (2004) fastställde det relativa uttrycket av MMP13 (600108) i aortavävnadsprover från 36 patienter som genomgått reparationsoperationer av bukaortaaneurysm och från 20 icke-aneurysmala obduktionsprover. MMP13 uttrycktes i alla delar av aorta och uttrycket var förhöjt i den aneurysmala säcken. I ytterligare studier med MMP13-specifika antikroppar visade Tromp et al. (2004) att MMP13-protein fanns i den aneurysmala väggen.

Yoshimura et al. (2005) observerade en hög nivå av fosforylerat JNK (MAPK8; 601158) i mänsklig AAA-vävnad. Genom DNA-mikroarray-analys av slätmuskelceller i aortakärlen hos råttor visade de att Jnk programmerar ett genuttrycksmönster som i samarbete ökar nedbrytningen av den extracellulära matrisen, samtidigt som biosyntetiska ECM-enzymer, såsom Lox (153455) och Plod1 (153454), undertrycks. I mänskliga monocyt-makrofila celler och AAA-vävnad spelade JNK en roll i MMP9-sekretionen. Selektiv hämning av Jnk in vivo förhindrade inte bara utvecklingen av AAA utan orsakade också regression av etablerad AAA i 2 musmodeller. Yoshimura et al. (2005) drog slutsatsen att JNK är en proximal signalmolekyl i patogenesen för AAA som verkar genom att främja onormal ECM-metabolism.

Det finns förslag från flera källor om att AAA och ateroskleros kan vara olika sjukdomar. I sin AAA-population fann Rossaak et al. (2000) en förekomst av diabetes mellitus på 6 %. De menade att denna relativt låga incidens hos patienter med AAA stod i kontrast till incidensen vid aterosklerotisk sjukdom och gav stöd åt uppfattningen att dessa två sjukdomar verkligen är olika. Det uppenbara sambandet mellan en PAI1-polymorfism (4G/5G; 173360.0002) och familjär AAA (se MOLECULÄR GENETIK) var en annan observation som ifrågasatte idén att ateroskleros orsakar AAA: medan 4G-varianten av PAI1 visar en skyddande roll vid AAA är den oönskad i samband med kranskärlssjukdom och ateroskleros (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) utförde en genomgång av hela arvsmassan av AAA med hjälp av en länkningsanalys av affekterade släktingspar (ARP) som inkluderade kovariater för att ta hänsyn till genetisk heterogenitet. De fann starka bevis för koppling (lod = 4,64) till en region nära markör D19S433 vid 51.88 cM på kromosom 19 med 36 familjer (75 ARP) när kön och antalet drabbade förstagradssläktingar till den drabbade personen inkluderas som kovariater. De genotypade sedan ytterligare 83 familjer för samma markörer och typade ytterligare markörer för alla familjer och fick en lod-poäng på 4,75 med kön, antal drabbade släktingar av första graden och deras interaktion som kovariater, nära markör D19S416 (58,69 cM).

Väntar på bekräftelse

Elmore et al. (2009) genomförde en genomövergripande associationsstudie i 123 AAA-fall och 112 kontroller som matchades med avseende på ålder, kön och rökningshistoria, och identifierade 4 SNP:er associerade med AAA i stark LD inom ett haplotypsblock på kromosom 3p12.3. En av SNPs från denna region, rs7635818, genotypades i 502 AAA-fall och 736 kontroller (p = 0,017) och en replikeringsuppsättning av 448 fall och 410 kontroller (p = 0,013; kombinerad p = 0,0028 och kombinerad OR = 1,33); analysen i delmängden av 391 fall och 241 kontroller med rökningshistoria visade en ännu starkare association (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) noterade att den AAA-associerade regionen ligger ungefär 200 kbp uppströms från CNTN3-genens (601325) transkriptionsstartplats.

Associationer väntar på bekräftelse

Yoon et al. (1999) utförde associationsstudier med hjälp av polymorfismer i MMP3- (185250), MMP9- (120361) och PAI1- (173360) generna och DNA som isolerats från 47 AAA-patienter, 57 patienter med intrakraniellt aneurysm (IA) och 174 kontroller, alla från Finland. Frekvensen av 5A MMP3-allelen (185250,0001) var något högre i AAA-patienterna än i kontrollgruppen (korrigerat p = 0,0609), medan MMP3-allelfrekvenserna i IA-gruppen inte skilde sig från kontrollernas. Dessa resultat tyder på att den transkriptionellt mer aktiva 5A MMP3-allelen kan vara en genetisk riskfaktor för AAA bland finländare. Fynden stämde överens med tidigare studier som visar högre nivåer av MMP3-uttryck i AAA än i kontrollvävnader. Yoon et al. (1999) fann att PAI1- och MMP9-genotyper, inklusive PAI1 4G/5G-polymorfismen (173360.0002), inte hade något samband med aneurysm.

Med anledning av att 5G-varianten av PAI1 4G/5G-polymorfismen är förknippad med mindre hämning av plasminogenaktivatorerna och följaktligen ökad omvandling av plasminogen till plasmin och ökad aktivering av MMP, konstaterade Rossaak et al. (2000) studerade förhållandet mellan genotyperna 4G:5G hos 190 patienter med AAA, inklusive 39 patienter med starka familjehistorier, och 163 kontroller, och fann att 26 % av patienterna med familjär AAA var homozygota 5G jämfört med 13 % av kontrollpopulationen. 4G-allelfrekvensen var 0,47 hos de familjära AAA-patienterna, jämfört med 0,62 hos de icke-familjära patienterna (P = 0,02) och 0,61 hos kontrollpopulationen (p = 0,03).

Histologiskt kännetecknas AAA av tecken på kronisk inflammation, destruktiv remodellering av den extracellulära matrisen och utarmning av vaskulära glatta muskelceller (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) antog att gener som är involverade i dessa händelser skulle kunna hysa förändringar och göra individer mer mottagliga för aneurysm. De analyserade 387 kaukasiska individer med AAA och 425 kontroller med avseende på 14 polymorfismer i 13 kandidatgener och fann ett signifikant samband mellan variation i TIMP1-genen (305370) och AAA hos män utan familjehistoria (p = 0,0047 för nt+434 och p = 0,015 för rs2070584).

Baas et al. (2010) utförde en associationsstudie av SNPs i TGF-beta-receptorgenerna TGFBR1 (190181) och TGFBR2 (190182) och AAA i en nederländsk befolkning. I steg 1-analysen av 376 fall och 648 kontroller hade 3 av de 4 TGFBR1 SNP:erna och 9 av de 28 TGFBR2 SNP:erna ett p-värde på mindre än 0,07. Genotypning av dessa SNP:er i en oberoende kohort med 360 fall och 376 kontroller i steg 2 bekräftade associationen (p mindre än 0,05) för samma allel av 1 SNP i TGFBR1 och 2 SNP:er i TGFBR2. En gemensam analys av de 736 fallen och 1 024 kontrollerna visade statistiskt signifikanta associationer för dessa SNP:er, som kvarstod efter korrekt korrigering för multipel testning (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, 95 % CI 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, 95 % CI 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, 95 % CI 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) drog slutsatsen att genetisk variation i TGFBR1 och TGFBR2 är associerad med AAA i den nederländska befolkningen.