TEXT
Ett siffertecken (#) används med denna post på grund av att det finns bevis för att fenotypen beror på en kromosom 22q11.2 mikroduplikation som involverar flera gener.
Duplikationen involverar samma region som den som är borttagen vid DiGeorges syndrom (DGS; 188400) och velocardiofaciala syndromet (VCFS; 192430).
Kliniska drag
Edelmann et al. (1999) beskrev en 4-årig flicka med bristande tillväxt, uttalad hypotoni, sömnapné och anfallsliknande episoder i spädbarnsåldern, som senare uppvisade en försenad grovmotorisk utveckling med dålig finmotorik, velofaryngeal insufficiens och en signifikant försening av språkförmågan. Hennes ansiktsdrag var lindrigt dysmorfiska, med ett smalt ansikte och nedåtgående palpebralsprickor. Hörsel och syn var normala, och det fanns inga påvisbara hjärtfel. FISH-analys identifierade en partiell interstitiell duplikation av kromosom 22q11, och haplotypsanalys visade att den opåverkade mamman och mormodern, som båda hade en historia av preaurikulära öronhålor, också bar på duplikationen. Duplikationen motsvarade samma 3 Mb-region som är borttagen hos patienter med DiGeorge/velokardiofaciellt syndrom. Edelmann et al. (1999) uppgav att detta var den första rapporten om en interstitiell duplikation av 3-Mb-regionen i 22q11, med undantag för andra delar av kromosom 22.
I studien av Ensenauer et al. (2003) varierade patienternas fenotyper från milda till allvarliga och delade en tendens till velofaryngeal insufficiens med DGS/VCFS, men hade även andra distinkta egenskaper. Även om denna serie av patienter fastställdes på grund av vissa överlappande egenskaper med DG/VCF-syndrom, ansåg Ensenauer et al. (2003) att mikroduplikation av 22q11.2 var ett nytt syndrom. Patienterna hade i första hand remitterats för sondering av TUPLE1-genen (600237), som i inget fall visade sig vara borttagen.
De utmärkande ansiktsegenskaper som observerades hos mer än hälften av de patienter som studerades av Ensenauer et al. (2003) var överlägsen placering av ögonbrynen och vitt skilda ögon med nedåtriktade palpebralsprickor. Två drabbade systrar ingick i serien; båda hade inlärningssvårigheter, medan den ena hade gomspalt och den andra dålig tillväxt. Den drabbade modern hade också inlärningsproblem. Hon hade en njuranomali som krävde operation i barndomen.
Yobb et al. (2005) visade att fenotypen hos patienter med 22q11.2-mikroduplikationer är ytterst varierande och sträcker sig från normala till beteendeavvikelser och multipla defekter, varav endast några påminner om 22q11.2-deletionssyndromet. Denna mångfald gör det svårt att fastställa och visar på behovet av en snabb screeningmetod. Yobb et al. (2005) visade på nyttan av fyra olika screeningmetoder. De rapporterade också den första patienten med en 22q11.2-triplikation och visade att patientens mor bar på en 22q11.2-mikroduplikation. Yobb et al. (2005) rekommenderade starkt att släktingar till patienter med 22q11.2-mikroduplikation testas, eftersom de fann flera fenotypiskt normala föräldrar som var bärare av den kromosomala avvikelsen.
De La Rochebrochard et al. (2006) rapporterade ett 22 veckor gammalt kvinnligt foster med dödliga medfödda icke-konotrunala komplexa hjärtfel, inklusive enkel förmak, liten vänster kammare, stor höger kammare, höger kammare med dubbelt utlopp med transponerade stora artärer, persisterande vänster superiör vena cava och totalt avvikande lungvenös retur. Andra kännetecken var abdominal situs inversus totalis med normal hjärtats situs och thorakal heterotaxi med högerdominans och bilaterala trilobala lungor. Hon hade också dysmorfiska ansiktsdrag. FISH- och PCR-analys identifierade en 3-Mb duplikation av 22q11.2 som ärvts från fadern, som var kliniskt opåverkad men hade en lätt nedsatt IQ. Ett foster i en efterföljande graviditet visade sig också vara bärare av duplikationen, men inga avvikelser upptäcktes vid prenatalt ultraljud eller vid födseln. De La Rochebrochard et al. (2006) betonade duplikationens fenotypiska variabilitet i denna familj.
Courtens et al. (2008) rapporterade 2 obesläktade familjer med 22q11.2 mikroduplikation. I 1 familj hade den prövande mannen psykomotorisk retardation, beteendeproblem, ökad längd och vikt samt milda dysmorfiska drag. Hans bror och far, som också hade mikroduplikationen, hade en liknande fenotyp. Däremot var 2 bärare från en annan familj helt normala med högt intellekt, medan proband hade milda inlärningssvårigheter och mild dysmorfism i ansiktet. Courtens et al. (2008) noterade att avgränsningen av ett 22q11.2 mikroduplikations-”syndrom” kan bero på en bias vid fastställandet när man söker mikrodeletioner i denna region, och föreslog att 22q11.2 mikroduplikation kan vara antingen en icke-patogen polymorfism eller ett syndrom med minskad penetrans.
Yu et al. (2008) studerade två familjer med 22q11.2-mikroduplikationer. Den första familjen hade 8 individer över 3 generationer som bar på en 3-Mb duplikation och visade intrafamiliär fenotypisk variation inklusive hjärtfel, submucös spalt, intellektuell funktionsnedsättning, språkförsening, beteendeproblem och brakydaktyli. I den andra familjen upptäcktes en duplikation på 1,5 Mb hos ett nyfött barn och hennes normala mor. Det nyfödda barnet presenterades med laryngomalaci och stridor, och kraniala ultraljud visade små subependymala cystor bilateralt; det fanns ingen hjärtfel eller gomspalt och lungröntgen och njurultraljud var normala. Granskning vid 2 månaders ålder visade normal tillväxt och utveckling.
Wentzel et al. (2008) rapporterade 2 orelaterade familjer som segregerade kromosom 22q11.2 duplikation. I 1 familj uppvisade den 3-åriga proband en försenad psykomotorisk utveckling med dålig taltillägnelse. Dysmorfiska drag var bl.a. fulla läppar, epikantala veck, platt näsbro, prognathism, tjocka öronspiraler, högt böjd gom och muskulär hypotoni. Array CGH- och MLPA-analyser (multiplex ligation-dependent probe amplification) identifierade en duplikation på 2,09-3,06 Mb på kromosom 22q11.21, som också upptäcktes hos modern, mormodern och morbrodern. Probandens släktingar var opåverkade, med undantag för mycket milda möjliga manifestationer hos modern, som hade nasalt tal och dyslexi. Den 3-åriga proband i den andra familjen var mentalt efterbliven med försenad språkutveckling. Dysmorfiska drag omfattade mikrocefali, fyrkantigt huvud med stor framträdande panna, lätt hypertelorism, ptosis, epikantala veck och en platt näsa. Han hade också en högt böjd gom, lågt placerade öron med tjocka spiraler, avvikande ansiktsuttryck, muskulär hypotoni och nasalt tal. MPLA-analysen visade samma 22q11.21-duplikation som observerades i den första familjen. Duplikationen hittades också hos patientens far, som hade borderline mental retardation/ inlärningssvårigheter, och hos en yngre bror som föddes för tidigt och dog av gastrointestinal blödning vid 30 veckors ålder. Ingen av de två probanderna hade hjärtmissbildningar. Wentzel et al. (2008) betonade den familjeinterna fenotypiska variabiliteten hos 22q11.2-duplikationssyndromet.
Wentzel et al. (2008) granskade de kliniska egenskaperna hos 36 publicerade fall av 22q11.2-duplikationssyndromet. De mest frekvent rapporterade egenskaperna var mental retardation/ inlärningssvårigheter, brister i minnesprestanda, perceptuell organisation och verbal förståelse, ADHD och talsvårigheter (97 %). Andra kännetecken var försenad psykomotorisk utveckling (67 %), tillväxthämning (63 %) och muskelhypotoni (43 %). De vanligaste dysmorfiska dragen var hypertelorism (70 %), bred platt näsa (53 %), mikrognathi (52 %), velopharyngeal insufficiens (48 %), dysplastiska öron (45 %), epikantalfalsar (42 %) och nedåtgående palpebralsprickor (41 %). Medfödda hjärtmissbildningar, syn- och hörselskador, kramper, mikrocefali, ptos och urogenitala avvikelser har också rapporterats. Sammantaget varierade dock 22q11.2-duplikationssyndromets fenotyp från ingen avvikelse eller lätta inlärningssvårigheter till allvarlig mental retardation med flera medfödda missbildningar. Wentzel et al. (2008) noterade att även om det är möjligt att utföra prenatala tester är det omöjligt att förutsäga det fenotypiska utfallet av en 22q11.2-duplikation.
Cytogenetik
DiGeorge/velokardiofaciala syndromet är en vanlig sjukdom som beror på mikrodeletion i band 22q11.2 till följd av feljustering av lågkopierade upprepningar (Low-copy Repeats, LCR). Även om både deletion och duplikation förväntas förekomma i lika stor utsträckning som ömsesidiga händelser orsakade av LCR-medierade omarrangemang, har mycket få mikroduplikationer identifierats. Ensenauer et al. (2003) identifierade 13 fall av 22q11.2-mikroduplikation, främst genom interfas-FISH, av 653 patienter som remitterats för testning. Storleken på duplikationerna, som bestämdes av FISH-sonder från bakteriella artificiella kromosomer (BAC) och P1 artificiella kromosomer (PAC), varierar från 3,4 Mb till 6 Mb, och utbytespunkterna tycks involvera en LCR. Molekylär analys baserad på 15 korta tandemrepetitioner bekräftade storleken på duplikationerna och visade att minst 1 av 15 loci hade en trippling.
Cotter et al. (2005) undersökte 372 patienter som remitterats för DGS/VCFS-testning och identifierade 30 patienter med 22q11.2-deletion. Inga patienter identifierades med 22q11.2 mikroduplikation genom interfas FISH. De föreslog att screening av en mer diversifierad patientpopulation, liksom normala individer, bättre skulle kunna karaktärisera frekvensen och fenotypen av 22q11.2-mikroduplikationssyndromet.
Brunet et al. (2006) studerade 295 patienter med mycket varierande manifestationer i samband med DGS/VCFS och identifierade 12 patienter som bar på en 22q11.2-deletion, men inga patienter med 22q11.2-mikroduplikation identifierades. Författarna föreslog att detta är en sällsynt händelse hos patienter med DGS/VCFS-egenskaper.
För att undersöka stora kopianummervarianter (CNVs) som segregerar vid sällsynta frekvenser (0,1 till 1,0 %) i den allmänna befolkningen som kandidatloci för neurologiska sjukdomar jämförde Itsara et al. (2009) stora CNVs som hittades i deras studie av 2 500 individer med publicerade data från drabbade individer i nio genomövergripande studier av schizofreni, autism och psykisk utvecklingsstörning. De fann bevis för att duplikationen på kromosom 22q11.2 är förknippad med autism och schizofreni (CNV P = 0,330). De identifierade 31 duplikationer i denna region; 9 av dessa var sjukdomsassocierade. Mycket starkare bevis erhölls för att deletion i denna region är associerad med neurologiska störningar (se 600850).
Sahoo et al. (2011) analyserade 38 779 individer som hänvisats till det diagnostiska laboratoriet för mikroarray-testning för förekomst av varianter av kopianummer som omfattar 20 förmodade loci för känslighet för schizofreni. De analyserade också indikationerna för studier för individer med kopianummervarianter som överlappar dem som hittades hos 6 individer som remitterats för schizofreni. Efter att ha uteslutit större vinster eller förluster som omfattade ytterligare gener utanför kandidatloci (t.ex. vinster/förluster i hela armen) identifierade Sahoo et al. (2011) 1 113 individer med kopianummervarianter som omfattade loci för mottaglighet för schizofreni och 37 individer med kopianummervarianter som överlappar dem som fanns hos de 6 individer som remitterats för schizofreni. Av dessa hade 1 035 personer en variant av antalet kopior på en av sex återkommande loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) och 22q11.2 (192430). Indikationerna för undersökning av dessa 1 150 individer var olika och omfattade utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning, autismspektrum och flera medfödda anomalier. Sahoo et al. (2011) identifierade 22q11.2-mikroduplikation hos 94 individer; 10 var de novo, 21 var moderligt nedärvda, 12 var faderligt nedärvda och 51 hade okänd nedärvning. Den genomsnittliga åldern vid diagnosen var 9,2 år med ett åldersintervall på 0,8 till 43,3 år, och indikationerna för studien omfattade multipla medfödda anomalier, medfödd hjärtfel, bristande tillväxt, autism, hypokalcemi, krampanfall, postaxial polydaktyli och klumpfötter. Denna duplikation sågs i 63 av 23 250 fall som hänvisades till deras laboratorium för en frekvens på 0,27 % och inte alls i 5 674 kontroller, för ett p-värde på mindre än 0,001 (se Itsara et al., 2009). Sahoo et al. (2011) drog slutsatsen att resultaten från deras studie, den största genotyp-premiäranalysen av loci för känslighet för schizofreni som gjorts fram till dess, tyder på att de fenotypiska effekterna av kopianalsvarianter som är förknippade med schizofreni är pleiotropa och innebär att det finns delade biologiska vägar bland flera neuroutvecklingstillstånd.
Kaminsky et al. (2011) presenterade den hittills största fall-kontrollstudien av kopiorättsvarianter, som omfattade 15 749 fall av International Standards for Cytogenomic Arrays och 10 118 publicerade kontroller, med fokus på återkommande deletioner och duplikationer som involverade 14 regioner med kopiorättsvarianter. Jämfört med kontroller var 14 deletioner och 7 duplikationer signifikant överrepresenterade i fallen, vilket gav en klinisk diagnos som patogen. Duplikationen 22q11.2 identifierades i 32 fall och 5 kontroller för ett p-värde på 0,0011 och en frekvens på 1 av 492 fall.
Djurmodell
Suzuki et al. (2009) fastställde den utvecklingsmässiga effekten av överuttryck av ett cirka 190 kb-segment av den mänskliga kromosomen 22q11.2, som innehåller generna TXNRD2 (606448), COMT (116790) och ARVCF (602269), på beteenden hos transgena möss med bakteriell artificiell kromosom (BAC). BAC-transgena möss och vildtypmöss testades med avseende på kognitiv förmåga, affekt- och stressrelaterade beteenden samt motorisk aktivitet vid 1 och 2 månaders ålder. BAC-transgena möss närmade sig ett belönat mål snabbare (dvs. incitamentsinlärning), men var nedsatt i fördröjd belönad alternering under utvecklingen. Däremot var BAC-transgena möss och vildtypmöss omöjliga att skilja åt när det gäller belönad alternering utan fördröjning, spontan alternering, prepulshämning, social interaktion, ångest-, stress- och rädslorelaterade beteenden samt motorisk aktivitet. Jämfört med vildmöss hade BAC-transgena möss en två gånger högre nivå av COMT-aktivitet i prefrontal cortex, striatum och hippocampus. Suzuki et al. (2009) föreslog att överuttryck av detta 22q11.2-segment kan öka incitamentsinlärning och försämra det långvariga underhållet av arbetsminnet, men att det inte har någon uppenbar inverkan på arbetsminnet i sig, affekt- och stressrelaterade beteenden eller motorisk kapacitet. Ett högt antal kopior av detta 22q11.2-segmentet kan bidra till en mycket selektiv uppsättning fenotyper för inlärning och kognition under utvecklingen.