OMIM Entry – # 616093 – BLODGRUPPER, ABO SYSTEM

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom ABO blodgruppssystemet baseras på variation i ABO-genen (110300) på kromosom 9q34.2.

ABO-systemet, som upptäcktes år 1900 av Landsteiner (1900), är ett av de viktigaste blodgruppssystemen inom transfusionsmedicin. ABO-systemet består av A- och B-antigenerna och antikroppar mot dessa antigener. Det finns fyra huvudgrupper i ABO-systemet (A, B, AB och O) som är resultatet av tre huvudalleler (A, B och O) i ABO-genen (110300). Ytterligare ABO-undergrupper skapas av dussintals ABO-undergruppsalleler. A- och B-antigenerna är kolhydrat- snarare än proteinantigen och syntetiseras genom en rad reaktioner som katalyseras av glykosyltransferaser. Det sista steget i biosyntesen katalyseras av A- och B-glykosyltransferaserna, som kodas av A- och B-allelerna i ABO-genen. Individer med blodgrupp O producerar inte fungerande A- eller B-glykosyltransferaser och saknar därför A- och B-antigen. Till skillnad från många andra blodgruppssystem orsakar förekomsten av naturligt förekommande antikroppar mot A- och B-antigenerna hos personer som inte uttrycker dessa antigener en negativ och potentiellt dödlig utgång vid den första felanpassade transfusionen. Eftersom A- och B-antigenerna finns i andra celler än röda blodkroppar är ABO-matchning också viktig vid cell-, vävnads- och organtransplantation, och ABO-blodgrupper är viktiga inom rättsmedicinsk vetenskap (granskning av Yamamoto, 2004).

I sin översikt konstaterade Yamamoto (2004) att A- och B-allelerna i ABO är kodominanta över den recessiva O-allelen.

Yamamoto et al. (1990) upptäckte band vid nordlig hybridisering av mRNA från cellinjer som uttrycker A-, B-, AB- eller H-antigen, vilket tyder på att sekvenser av ABO-gener endast har minimala skillnader och att O-genens oförmåga att koda för A- eller B-transferaser troligen beror på en strukturell skillnad snarare än på misslyckande med att uttrycka A- eller B-transferaserna. Yamamoto et al. (1990) visade att celler med histoblodgruppsfenotypen O uttrycker ett meddelande som liknar budskapet hos A- och B-alleler. De fann faktiskt att O-allelen är identisk i DNA-sekvens med A-allelen, med undantag för en enkelbasdeletion, 258G, i den kodande regionen nära proteinets N-terminus (110300.0001). Deletionen förskjuter läsramen, vilket resulterar i översättning av ett helt annat protein. Det är därför osannolikt att O-individer uttrycker ett protein som är immunologiskt besläktat med A- och B-transferaserna, vilket stämmer överens med frånvaron av korsreagerande protein i O-celler när specifik monoklonal antikropp riktad mot lösligt A-transferas används. Yamamoto et al. (1990) rapporterade också de singelbas-substitutioner som är ansvariga för de fyra aminosyrasubstitutioner som skiljer A- och B-glykosyltransferaserna åt. ABO-polymorfismen, som upptäcktes av Landsteiner (1900), har alltså slutligen klarlagts 90 år senare.

Ugozzoli och Wallace (1992) tillämpade allelspecifik PCR för bestämning av ABO-blodgrupp. Johnson och Hopkinson (1992) visade att man kan använda PCR följt av denatureringsgradientgelelektrofores (DGGE) för snabb identifiering av de sex största ABO-genotyperna. Förfarandet skiljde också på hittills obeskrivna polymorfismer som var förknippade med O- och B-allelerna, vilket höjde informationsinnehållet i lokus som en genetisk markör från 3 till 70 %. Dess användbarhet vid studier av sjukdomsassociationer och vid rättsmedicinsk identifiering betonades också.

Se 110300 för information om möjliga samband mellan ABO-blodgrupper och känslighet för infektionssjukdomar, känslighet för bukspottkörtelcancer och nivåer av lösligt E-selectin (SELE; 131210) i blodet.

ABO var det första blodgruppssystemet som upptäcktes, av Landsteiner i början av 1900-talet (Landsteiner, 1900). Förekomsten av naturliga antikroppar gjorde det möjligt att identifiera röda blodkroppar genom agglutination av röda blodkroppar när de blandades med serum från vissa men inte alla andra personer. Till en början var de alternativa genetiska hypoteserna huvudsakligen (1) flera alleler på ett enda locus och (2) två loci med två alleler vardera, där ett locus bestämmer A och icke-A och det andra B och icke-B. Felix Bernsteins (1878-1956) tillämpning av Hardy-Weinberg-principen på befolkningsdata och analys av familjedata uteslöt det andra alternativet och fastställde det första. Crow (1993) gick igenom denna historia. Han inledde sin granskning med följande ord: ”Vana som vi nu är vid tusentals polymorfismer som är användbara som mänskliga kromosommarkörer är det svårt att inse att det under mendelismens första kvartssekel bara fanns en bra markör. Det är desto mer anmärkningsvärt att man inte förstod dess enkla nedärvningssätt förrän egenskapen hade varit känd i 25 år.”

Utvecklingen under 1950- och 1960-talen omfattade (1) påvisande av samband mellan särskilda sjukdomar (magsår, magcancer, tromboembolisk sjukdom) och särskilda ABO-fenotyper, och (2) upptäckt av den biokemiska grunden för ABO-specificitet. Det är känt att A- och B-allelen bestämmer ett specifikt glykosylöverförande enzym. Specificiteten hos det enzym som bildas av A-allelen är att lägga till N-acetylgalaktosaminosyl-enheter i ändarna av oligosackaridkedjorna i slutskedet av syntesen av ABO-blodgruppens makromolekyl. Det enzym som bestäms av B-allelen kan skilja sig från det som bestäms av A-allelen med endast en enda aminosyra, men dess funktion är att lägga till D-galaktosylenheter i slutet. O-allelen verkar vara funktionslös.

På liknande sätt som när det gäller att klarlägga ursprunget till ABO-blodgrupperna, har färgblindhetspolymorfismen, som kan sägas ha beskrivits först av John Dalton 1798, klarletts i molekylära termer 1986 (se 303800), och den skrynkliga/runda polymorfismen hos trädgårdsärtan, som studerades av Mendel (1865), har förklarats på molekylär nivå av Bhattacharyya et al. (1990). Den skrynkliga egenskapen kallas ”rugosus” (symboliserat r); ärtfrön av genotypen RR eller Rr är runda. Rynkiga frön saknar 1 isoform av det stärkelseförgrenande enzymet (SBEI), som finns i runda frön. Bhattacharyya et al. (1990) visade att SBEI-genen i rr-genotypen är avbruten av en 0,8 kb-insättning som verkar vara ett transposerbart element. Förlust av aktiviteten hos SBEI leder till minskad stärkelsesyntes, tillsammans med misslyckande med att omvandla amylos till amylopektin. I rr-frön är nivåerna av fri sackaros högre än i RR-frön, och detta leder uppenbarligen till det observerade högre osmotiska trycket och därmed högre vattenhalt. Fröna förlorar en större andel av sin volym under mognaden, vilket resulterar i den skrynkliga fenotypen. Se kommentar av Fincham (1990).

I studier av en familjär 15p+ kromosomal variant beräknade Yoder et al. (1974) en lod-poäng på 1,428 vid theta 0,32 för koppling mellan p+-regionen och ABO-blodgruppslokuset. Denna föreslagna koppling till 15p har senare inte hållit.

I enstaka fall kan en O-mor och en AB-fader föda ett AB-barn. Tolkningen är cis-AB, dvs. båda allelerna på samma kromosom, eller en allel med båda specificiteterna. Hummel et al. (1977) spårade sådana genom tre generationer. Nedärvd mosaikism i ABO-systemet består av en situation där familjemedlemmar i ett autosomalt dominant stamträdsmönster uppvisar mosaikism av A-celler och O-celler eller B-celler och O-celler. Detta resulterar i ett ”mixed field”-agglutinationsmönster. Denna fenotyp orsakas troligen av en svag allel snarare än av en modifieringsgen. Bird et al. (1978) fann att i en B-O-mosaikfamilj hade de drabbade personerna låga nivåer av B-specifikt transferas. Ett märkligt drag var att en klass av celler hade nästan normalt B-antigen, medan den andra klassen inte hade något.

Watkins et al. (1981) granskade bevisen för att vederlägga argumenten om att de gener som kodar för A-antigenassocierat alfa-3-N-acetyl-D-galaktosaminyltransferas och B-antigenassocierat alfa-3-D-galaktosyltransferas inte är alleliska. De föreslog att det slutgiltiga svaret kanske måste invänta isolering av de rena enzymerna i tillräckliga mängder för sekvensering av aminosyror och undersökning av de aktiva platserna (eller, skulle man kunna tillägga, sekvensering av själva generna). Påvisandet av immunologisk homologi hos de två transferaserna tyder på att skillnaderna i struktur mellan de två enzymerna är relativt små och därför inte oförenliga med de skillnader som man kan förvänta sig av produkter från alleliska gener. Yoshida et al. (1982) drog slutsatsen att blodgrupp A-allelen kan anta någon av tre vanliga former, A1, A2 och Aint (för intermediär), som var och en bestämmer en annan typ av blodgruppens GalNAc-transferas.