Onormal screening av nyfödda för medfödda fel i ämnesomsättningen

Hur kan du vara säker på att din patient har ett medfött fel i ämnesomsättningen? Vilka är de typiska fynden för denna sjukdom?

Bakgrund: Traditionell nyföddhetsscreening och utökad nyföddhetsscreening för sällsynta medfödda fel i ämnesomsättningen

Traditionell nyföddhetsscreening (före screening via tandemmassaspektroskopi ) innefattar följande förhållanden:

Metaboliska störningar (fenylketonuri , galaktosemi, biotinidasbrist)

Geniska störningar (cystisk fibros, glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist)

Endokrina störningar (medfödd hypotyrodi, medfödd binjurehyperplasi)

Hemoglobinopatier (thalassemier,

Infektiösa sjukdomar (toxoplasmos, HIV)

Den utvidgade screeningen av nyfödda i USA omfattar en rekommenderad kärnpanel med 29 sjukdomar och ytterligare 25 villkorliga sjukdomar som kan påvisas hos nyfödda (traditionella metoder och MS/MS):

Aminosyrestörningar (PKU, lönnsirap urinsjukdom, tyrosinemi, homocystinuri, citrullinemi )

Fettsyraoxidationsstörningar (medellångkedjigt acyl-CoA-dehydrogenas, långkedjigt 3-hydroxyacyl-CoA, mycket långkedjigt acyl-CoA-dehydrogenas, karnitin-acylkarnitin translokasbrist)

Organiska aciduri (metylmalonisk acidemi, proprionisk acidemi, glutarisk acidemi, 3-metylcrotonyl-CoA-carboxylasbrist)

Hur görs screening av nyfödda? Varför är det viktigt att utföra screening av nyfödda vid den rekommenderade tidpunkten?

Screening av nyfödda för ärftliga och behandlingsbara sjukdomar började på 1960-talet (1962 infördes screening för PKU). I USA kontrolleras och finansieras screening av nyfödda av delstaterna. Delstaternas lagstiftare är ansvariga för att anslå medel eller godkänna avgifter för att möjliggöra screening av nyfödda. Omfattningen av lagstiftningens inblandning i screening av nyfödda varierar. I vissa fall fastställs panelen av sjukdomar som screenas i delstatens lagar, medan det i andra fall är delstatens hälsomyndighet eller annan enhet som har befogenhet att ändra panelen.

Testning för nyföddhetsscreening utförs vanligen på helblodsprover (blodfläckar från hälpinnar) som samlats in på ett särskilt utformat filterpapper. Filterpappret fästs vanligtvis på ett formulär som innehåller nödvändig information om spädbarnet och föräldrarna, inklusive födelsedatum och -tid, kön, datum och tid för provtagning samt spädbarnets vikt och gestationsålder. Formuläret bör också innehålla information om huruvida barnet har fått en blodtransfusion eller någon ytterligare näring (total parenteral nutrition).

De flesta stater kräver att screeningprover samlas in från alla nyfödda, såvida inte föräldern eller vårdnadshavaren skriftligen väljer att avstå från processen. Proverna kan samlas in på sjukhuset, på förlossningskliniken eller av barnmorskor (hemförlossningar). Helst bör prover för screening av nyfödda samlas in från spädbarnet efter 24-48 timmar (första screeningen) och eventuellt igen 1-2 veckor efter födseln (denna andra screening är för närvarande obligatorisk i endast 9 amerikanska delstater).

Tidpunkten för insamlingen av proverna är oerhört viktig för att testerna ska bli korrekta. Även om enzymdefekter hos nyfödda kan identifieras direkt efter födseln, kräver upptäckt av IEM genom onormala metabolitnivåer, t.ex. vid PKU och lönnsirap urinsjukdom, att det finns en ackumulering av metaboliter, vilket vanligtvis inte inträffar förrän efter en period av proteinintag eller fasta. Om de samlas in för tidigt kan IEM missas. Men om den samlas in och skickas för sent kan patienten redan vara symtomatisk innan resultaten av nyföddhetsscreeningen finns tillgängliga.

Varför är utökad nyföddhetsscreening så viktig för att upptäcka medfödda fel i ämnesomsättningen? Vad orsakar att många medfödda fel i ämnesomsättningen utvecklas under nyföddhetsperioden?

Målet med screening av nyfödda är att identifiera spädbarn som verkar friska vid födseln men som är drabbade av behandlingsbara tillstånd som kan orsaka allvarlig sjukdom eller död. Med tillförlitlig tidig upptäckt kan dessa tillstånd hanteras innan det nyfödda barnet eller spädbarnet drabbas av allvarliga medicinska komplikationer, varav vissa kan vara oåterkalleliga.

Om inte nyföddhetsscreening eller en känd tidigare drabbad individ inom en familj (positiv familjehistoria) utlöser en genetisk undersökning, identifieras IEM i de flesta fall först efter att patienten fått symtom. Även om många IEM (mildare former) kan visa sig senare i spädbarnsåldern, i barndomen eller till och med i den tidiga tonåren, indikerar det akuta insjuknandet under nyföddhetsperioden eller den tidiga spädbarnsåldern allvarligare och ofta livshotande former.

De flesta IEM är svåra att upptäcka (genom biokemisk testning) hos ett friskt välnärmat barn. Uppkomst av symtom är oftast förknippad med ”metabolisk stress”, dvs. långvarig fasta, ökat proteinintag och sjukdom med feber, kräkningar/diarré eller minskat oralt intag (”kataboliskt tillstånd”).

Förlossning i allmänhet (förlust av moderns/placental resurs för näring och rensning), förlossningskomplikationer (andningssvårigheter, matningsproblem, infektion), brist på modersmjölkstillförsel och ökat proteinintag kan betraktas som metabolisk stress; det resulterar vanligen i att ett nyfött barn som befinner sig i riskzonen (som drabbats av en allvarlig IEM) uppvisar tidiga, ofta ospecifika symtom (minskad vakenhet/aktivitet, minskad aptit/upptag, kräkningar, letargi och bristande reaktionsförmåga). När föräldrar eller vårdgivare missar dessa tecken förvärras processen och kan mycket snabbt utvecklas till koma, organsvikt och död.

Hur meddelas positiva/avvikande resultat av screening av nyfödda till vårdgivaren eller föräldrarna? Hur påverkas familjerna vid falskt positiva resultat av screening av nyfödda?

Målet med screening av nyfödda är att rapportera onormala resultat inom en kort tid. Om screeningen av nyfödda är normal skickas en pappersrapport till det sjukhus eller läkarmottagning som lämnat in resultatet. Om en avvikelse upptäcks börjar anställda vid det ansvariga statliga organet att försöka kontakta den läkare, det sjukhus och/eller det barnhem som anges på screeningkortet för nyfödda per telefon. I många delstater i Förenta staterna underrättas samtidigt lämplig specialistläkare så att en utvärdering av primärvården eller specialistläkaren kan ordnas och förebyggande behandling samt bekräftande tester kan inledas.

På grund av den sannolika ångest som orsakas föräldrarna till en nyfödd när de får ett samtal om ett onormalt resultat från screeningen av en nyfödd är det ofta tillrådligt att låta primärvårdsleverantören (som vanligtvis har ett etablerat läkar-patient-förhållande) vidarebefordra informationen och föreslå att man följer upp med specialisten för eventuella frågor. Ett av de metaboliska specialisternas ansvarsområden är att identifiera falskt positiva resultat genom att upprepa testerna eller genom att använda en annan metod eller ett annat laboratorium (bekräftande tester).

Vilka laboratorieundersökningar bör du begära för att hjälpa till att bekräfta diagnosen? Hur ska du tolka resultaten?

En mycket viktig aspekt av screening av nyfödda för IEM med MS/MS är det godtyckliga fastställandet av tröskelvärden för positiv rapportering. Vid många recessiva metaboliska sjukdomar finns det en betydande överlappning av biokemiska markörnivåer mellan heterozygota bärare och homozygota drabbade individer. Problemet ligger i att tillåta maximal känslighet för upptäckt av sant positiva resultat (drabbade individer i riskzonen) kontra begränsning av antalet falskt positiva resultat (opåverkade individer som flaggar positivt vid screening). Många delstater i USA har varierande rapporteringströsklar under 100 % känslighet, vilket innebär att sant positiva resultat kommer att missas och att vissa icke drabbade bärare kommer att rapporteras som onormala.

Det är av största vikt att kommunicera begränsningarna med screening av nyfödda till föräldrarna till en nyfödd med onormalt resultat, eftersom många familjer likställer ett positivt screeningsresultat med en definitiv diagnos. I de flesta fall visar bekräftande testning av ett positivt screeningresultat för nyfödda ett falskt positivt resultat. För att minska den känslomässiga stressen för föräldrarna, men också för att optimera behandlingen av spädbarn med sant positiva resultat, bör bekräftande testning inledas utan dröjsmål.

Med några få undantag (glutarisk acidemi typ I, nonketotisk hyperglycinemi) kan bekräftelse eller uteslutning av misstänkta IEM uppnås genom att erhålla kvantitativa aminosyrenivåer i serum, organiska syrenivåer i urinen, en profil av akylkarnitin i plasma, eller genom kvantifierande bestämning av sjukdomsspecifika metaboliter (PKU, galaktosemi). I vissa fall behövs enzymatiska studier eller molekylära tester (DNA-analys) för att slutgiltigt utesluta en sjukdom eller bekräfta en specifik subtyp.

Kulle bildundersökningar vara till hjälp? I så fall vilka?

Och även om avbildningsstudier vanligtvis inte är till hjälp för att bekräfta en specifik IEM, kan vissa studier (hjärnmagnetisk resonanstomografi/magnetisk resonansspektroskopi, ultraljud av levern) väcka allmän misstanke om en metabolisk störning, indikera pågående skador i det centrala nervsystemet och möjliggöra korrelation, beroende på IEM:s svårighetsgrad.

Bildundersökningar spelar en viktig roll när det gäller att fastställa en patients grundstatus, övervaka komplikationer till en identifierad/misstänkt IEM eller bedöma svaret på behandling.

Bekräftelse av diagnosen

Kliniska beslutsalgoritmer för utökad nyföddhetsscreening har utarbetats av American College of Medical Genetics (ACMG), som rekommenderar lämplig uppföljning/bekräftelse av testning och behandling för markörer (analyter) som används vid screening. För varje markör finns 1) ett åtgärdsblad som beskriver de kortsiktiga åtgärder som hälso- och sjukvårdspersonal bör följa för att kommunicera med familjen och fastställa lämpliga steg i uppföljningen av det spädbarn som har fått positiva resultat vid screening och 2) en algoritm som ger en översikt över de grundläggande stegen i fastställandet av den slutliga diagnosen hos spädbarnet.

Om du kan bekräfta att patienten har ett medfött fel i ämnesomsättningen, vilken behandling ska då inledas?

För kronisk långtidsbehandling/hantering av bekräftade IEM hänvisas till kapitlet som beskriver den specifika sjukdomen. Akut behandling av en misstänkt eller bekräftad IEM, med några få undantag (se nedan), bygger på två principer:

Undervik ett kataboliskt tillstånd (dvs. fasta) hos patienten genom att tillföra tillräckligt med kalorier. Om patienten har matningsproblem eller minskat oralt intag kan detta företrädesvis uppnås genom administrering av intravenös glukos (glukosinfusionshastighet på 10-12 mg/kg/min för en nyfödd och 8-10 mg/kg/min för spädbarn). En hög GIR måste upprätthållas, och resulterande förhöjda blodglukosnivåer kan behöva titreras med insulin,

Reducera den näringskomponent som påverkas av den metaboliska bristen (enzymatisk blockering). Detta kräver oftast en minskning av protein i kosten eller ett byte till en annan proteinkälla än bröstmjölk (åtminstone i den akuta fasen). Det kan vara lämpligt att avbryta proteinintaget i 24 timmar tills diagnosen är bekräftad, särskilt om patienten uppvisar symtom innan resultaten av nyföddhetsscreeningen blir tillgängliga. Dessutom bör man börja ge näringstillskott och vitaminer (t.ex, karnitin, arginin, folat, vitamin B12 eller tetrahydrobiopterin) eller specifika läkemedel kan behövas.

Vissa organiska aciduri och defekter i ureacykeln uppvisar vanligen höga ammoniaknivåer, vilket kan kräva ammoniakfångare, och dialys bör eventuellt övervägas för att förhindra skador på centrala nervsystemet.

►Viktigt: Om patienten reagerar negativt på en hög GIR genom att drabbas av kramper eller allvarlig mjölkacidos måste defekter i mitokondriella andningskedjeenzymer, pyruvatdehydrogenasbrist eller citrinbrist övervägas. Det bör noteras att dessa är metaboliska störningar som vanligtvis inte identifieras vid utökad screening av nyfödda och att de ofta kräver en minskning av kolhydrat-/glukosintaget.

Specifika interventioner för utvalda metaboliska störningar:

PKU: fenylalaninbegränsad kost (metabolisk modersmjölksersättning + bröstmjölk)

Galaktosemi: Omedelbart byte till en laktosfri modersmjölksersättning

Tyrosinemi typ I: nitisinon (även kallat NTBC) och en fenylalanin- + tyrosinbegränsad diet

Metylmalonacidemi och kobalaminstörningar: B12-vitamin- och proteinrestriktion

Glutarinsyrauria: Arginin- och lysinfattig formel, karnitin

Ureacykelstörningar: arginin eller citrullin, proteinrestriktion

Biotinidasbrist/holokarboxylasbrist: Biotin

Nonketotisk hyperglycinemi: natriumbensoat (valfritt: dextrometorfan)

Vad tyder på att tidig upptäckt och behandling har en positiv inverkan på utfallet av medfödda fel i ämnesomsättningen?

2006 gav Maternal and Child Health Bureau ACMG i uppdrag att samla en expertpanel för att beskriva en process för standardisering av resultat och riktlinjer för statliga program för screening av nyfödda och för att definiera ansvar för insamling och utvärdering av resultatdata, inklusive en rekommenderad enhetlig panel av tillstånd som ska ingå i statliga program för screening av nyfödda. Resultaten publicerades i Genetics in Medicine, ACMG:s officiella tidskrift.

Panelen (representanter från olika områden inom subspecialiserad medicin och primärvård, hälsopolitik, juridik, folkhälsa och konsumenter) identifierade 29 tillstånd för vilka screening bör vara obligatorisk, baserat på insamling av expertutlåtanden och granskning av tillgänglig vetenskaplig litteratur om effektiviteten av screening av nyfödda. Ytterligare 25 tillstånd identifierades eftersom de ingår i differentialdiagnosen för ett tillstånd i kärnpanelen, de är kliniskt betydelsefulla och avslöjas med screeningteknik men saknar effektiv behandling, eller de representerar tillfälliga fynd för vilka det finns en potentiell klinisk betydelse.

Hjälpsamma länkar på nätet

Sahai, I, Marsden, D. ”Newborn screening”. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. ”Standardizing newborn screening results for health information exchange”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. s. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. ”Current status of newborn screening: decision-making about the conditions to include in screening programmes”. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. 230-5.

Wilson, N. ”Newborn DNA samples to be destroyed”. 2009.

ACMG ACT-blad och bekräftande algoritmer. 2001.

Påtagliga kontroverser om etiologi, diagnos och behandling

Nyföddhetsscreeningtester har blivit föremål för politiska kontroverser under det senaste decenniet. Att införa MS/MS-screening kräver ofta en ansenlig förskottsutgift. När stater väljer att driva sina egna program kan de initiala kostnaderna för utrustning, utbildning och ny personal vara betydande. Pengar som spenderas för dessa program kan minska de resurser som finns tillgängliga för andra potentiellt livräddande program.

Utvidgad screening av nyfödda motsätter sig också vissa vårdgivare, som är oroliga för att effektiv uppföljning och behandling kanske inte kommer att finnas tillgänglig för en del av de sällsynta IEM som upptäcks, och att falskt positiva resultat på screeningtesterna kan orsaka betydande skada för familjerna.

Det faktum att statliga myndigheter samlar in och lagrar blod- eller DNA-prover i samband med rutinmässig blodscreening av nyfödda har gett upphov till oro om skyddet för denna privata hälsoinformation. Det avslöjades att staten Texas hade samlat in och lagrat blod- och DNA-prover från miljontals nyfödda utan föräldrarnas vetskap eller samtycke. Dessa prover användes sedan av staten för genetiska experiment och för att upprätta en databas för att katalogisera alla prover från nyfödda.