Enligt Liber Pontificalis föddes han i Grekland och var filosof, men detta är osäkert och ifrågasätts av moderna västerländska historiker som hävdar att författarna till Liber Pontificalis förväxlade honom med den samtida författaren Xystus, som var en grekisk studerande av pythagoreismen.
Sixtus II återupprättade förbindelserna med de afrikanska och östra kyrkorna som hade brutits av hans föregångare på grund av frågan om det kätterska dopet som väcktes av kätterskan Novatianismen.
Under förföljelserna under kejsar Valerianus år 258 avrättades ett flertal biskopar, präster och diakoner. Påven Sixtus II var ett av de första offren för denna förföljelse och halshöggs den 6 augusti. Han martyriserades tillsammans med sex diakoner – Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus och Agapitus. Lawrence av Rom, hans mest kända diakon, led martyrdöden den 10 augusti, fyra dagar efter sin biskop.
Sixtus anses av vissa vara författaren till den pseudokypriotiska skriften Ad Novatianum, även om denna åsikt inte har fått allmän acceptans. En annan komposition som skrevs i Rom mellan 253 och 258 är allmänt erkänd som hans.