Paracetamolförgiftning

Synonymer: Paracetamolförgiftning

Bakgrund

Paracetamol är allmänt tillgängligt och har funnits sedan 1950-talet. Det förskrivs ofta och är billigt att köpa över disk, vilket gör det till ett vanligt läkemedel som tas i överdosering. Det är ett mycket användbart analgetikum (ensamt eller i kombination) och är även ett febernedsättande medel. Det finns normalt som en tablett på 500 mg, men det kombineras ofta med andra aktiva ingredienser i olika preparat.

I Storbritannien är det ett av de vanligaste medlen för avsiktlig självskadebeteende. I England och Wales inträffade 219 dödsfall till följd av förgiftning med paracetamol och dess föreningar under 2016. Detta motsvarar en ökning med 11 % jämfört med föregående år. I en engelsk GP-studie var paracetamol det vanligaste medlet för självskadebeteende bland 10-24-åringar. Paracetamolförgiftning är den vanligaste orsaken till akut leversvikt (ALF).

För att minska förekomsten av överdosering av paracetamol antogs lagstiftning i Storbritannien 1998 för att begränsa antalet tabletter som kunde köpas vid ett köp: För närvarande 16 tabletter (upp till 32 tabletter på apotek). Dessutom levererades paracetamol i blisterförpackningar, vilket gjorde att det tog längre tid att få tag på de faktiska tabletterna.

Begränsningen av förpackningsstorleken har minskat antalet överdoser och antalet dödsfall och levertransplantationer i England och Wales, men inte i Skottland. Vissa författare har dock bestridit minskningen.

Det är viktigt att komma ihåg att paracetamol, när det används i terapeutiska nivåer, vanligtvis är säkert och effektivt. Det är dock känt att intag av >100mg/kg eller >4 g per dag under några dagar har resulterat i hepatotoxicitet.

Överdosering av paracetamol kan ske både avsiktligt och oavsiktligt – det sistnämnda på grund av det stora antalet kombinationsprodukter som finns tillgängliga över disk. Det förekommer också ofta fall av oavsiktlig förgiftning hos barn.

Toxicitet

Men paracetamol kan orsaka allvarliga eller dödliga biverkningar vid cirka 150 mg/kg för många vuxna. Det finns en betydande variation mellan patienterna som beror på ålder, hälsa och ämnen som tas tillsammans med paracetamol.

Nivån är högre för små barn.

Det finns ett teoretiskt argument för ökad risk vid enzyminduktion eller låga glutationreserver. Det finns fallrapporter om personer med kronisk alkoholism som tar relativt små överdoser eller till och med terapeutiska doser av paracetamol och som utvecklar leversvikt. En noggrann granskning av dessa fallrapporter visar dock på vissa inkonsekvenser och tyder på att det är oklart om alla dessa ger några väsentliga bevis som stöder hypotesen. I en litteraturgenomgång drogs slutsatsen att det inte fanns några kliniska bevis av god kvalitet som tydde på att någon grupp människor löper större risk för leverskador än andra.

Patofysiologi

Efter att ha tagits oralt absorberas paracetamol väl från magsäcken och tunntarmen. Det når en högsta plasmakoncentration inom en timme, men detta kan vara 30 minuter om det tas i flytande form eller i snabbt absorberad form. Det inaktiveras huvudsakligen av levern genom konjugering som leder till två metaboliter; glukuronid eller sulfat. Det utsöndras sedan renalt via urinen.

• När det tas i överdos blir leverns konjugering översvämmad, vilket gör att paracetamol metaboliseras genom en alternativ väg.
• Detta resulterar i en toxisk metabolit, N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI), som i sin tur inaktiveras av glutation, vilket snabbt förhindrar all skada.
• När glutationdepåerna är uttömda till mindre än cirka 30 % reagerar NAPQI med nukleofila aspekter av cellen, vilket leder till nekros. Nekros uppstår i levern och i njurarnas tubuli.

Toxiciteten har ansetts öka hos patienter med induktion av P450-systemet genom läkemedel som rifampicin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin och alkohol. Detta kan inträffa hos patienter med låga glutationreserver, som en produkt av:

• genetisk variation.
• HIV-positiv status.
• Malnutrition.
• Alkoholrelaterad eller annan leversjukdom.

Den senaste tidens arbete har emellertid kastat tvivel om huruvida induktion av P450-systemet har någon effekt på paracetamoltoxiciteten.

Pediatriska patienter (under 5 år) verkar klara sig bättre efter paracetamolförgiftning, kanske på grund av en större förmåga att konjugera med sulfat, förbättrad avgiftning av NAPQI eller större glutationlager. Man bör dock inte anta att behandlingen av barn bör vara annorlunda än för vuxna, eftersom inga kontrollerade studier har gett stöd för någon alternativ pediatrisk behandling.

Kliniska drag

• Softast är patienterna asymtomatiska under de första 24 timmarna eller har ospecifika buksymtom (t.ex. illamående och kräkningar).
• Hepatisk nekros börjar utvecklas efter 24 timmar (förhöjda transaminaser, smärta i övre högra kvadranten och gulsot) och kan utvecklas till akut leversvikt.
• Patienterna kan också utveckla:
  • Encefalopati.
  • Oliguri.
  • Hypoglykemi.
  • Renalinsufficiens – uppträder vanligen runt dag tre.
  • Laktic acidos.

Bedömning

Historia

• Antal tabletter, formulering, eventuella samtidiga tabletter (inkludera växtbaserade läkemedel som substanser, t.ex. johannesört – en enzyminducerare).
• Tid för överdosering.
• Självmordsrisk – lämnades en lapp?
• Intogs alkohol? Akut alkoholintag kan hämma leverenzymer och minska produktionen av toxinet NAPQI, medan kronisk alkoholism kan öka den (även om den evidensbas som stöder dessa farhågor är teoretisk snarare än erfarenhetsbaserad).

Undersökning

• I vanliga fall finns det väldigt lite att hitta, tills patienten utvecklar ALF.
• Om ALF utvecklas kan man se följande: gulsot, leverflimmer, encefalopati och ömtålig hepatomegali.

Undersökningar

• Paracetamolnivå: ta paracetamolnivån fyra timmar efter intag, eller så snart patienten anländer om:
• Tiden för överdosering är längre än fyra timmar.
• Stappad överdosering (vid staplade överdoser är nivån inte tolkningsbar utom för att bekräfta intag).
• U&E, kreatinin – för att leta efter njursvikt och ha en baslinje.
• LFT: kan vara normal om patienten presenterar sig tidigt, men kan stiga till ALT >1000 IU/L. Detta är den enzymnivå som tas för att indikera hepatotoxicitet.
• Glukos: hypoglykemi är vanligt vid levernekros – kapillärblodglukos bör kontrolleras varje timme.
• Glödselscreening: protrombintid är den bästa indikatorn på leversviktens allvarlighetsgrad och INR bör kontrolleras 12 gånger i timmen.
• Arterieblodgas: acidos kan förekomma i ett mycket tidigt skede, även när patienten är asymtomatisk. Den ses hos upp till 10 % av patienterna med ALF.
• FBC och salicylatnivåer krävs inte rutinmässigt.

I pågående studier undersöks användningen av toxicitetsbiomarkörer för att göra en mer exakt förutsägelse om överdosering av paracetamol, för att övervinna beroendet av information om tid sedan intag och ursprunglig dos (som ofta erhålls från patienten eller tredje part och som kan vara mycket felaktig).

Hantering

Det omedelbara omhändertagandet av en person som har intagit en potentiellt toxisk dos av en substans inom den senaste timmen, behandlas i den separata artikeln Akut förgiftning – allmänna åtgärder.

Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ändrade riktlinjerna för hantering av överdosering av paracetamol i september 2012. Dessa är mycket förenklade och innehåller ett uppdaterat nomogram med en enda linje.

Det bör noteras att detta nomogram är ytterst konservativt och att det saknas internationell konsensus om hanteringen av paracetamolöverdosering.

Alla patienter som har en tidsbestämd plasmanivå av paracetamol som plottas in på eller ovanför den linje som dras mellan 100 mg/L vid 4 timmar och 15 mg/L vid 15 timmar efter intag, bör få acetylcystein. Detta oavsett vilka riskfaktorer de kan ha för hepatotoxicitet.

Om det finns något tvivel om tidpunkten för intaget (inklusive en förskjuten överdosering över en timme eller mer) ska acetylcystein ges utan dröjsmål. Det finns ingen anledning att hänvisa till behandlingsnomogrammet.

Paracetamolförgiftning i samband med paracetamol med modifierad frisättning, intravenös paracetamol, massiva paracetamoldoser (>1 g/kg) och överdosering med flera läkemedel bör diskuteras med en toxikologiexpert när det är möjligt.

Skick till intensivvårdsavdelningen vid fulminant leversvikt – de som behandlas med N-acetylcystein (NAC) till det medicinska teamet och alla para-självmord till det psykiatriska teamet.

N-acetylcysteinbehandling

NAC tros fungera genom ett antal skyddsmekanismer. Det fungerar som en prekursor för glutation, vilket främjar en normal konjugering av eventuell kvarvarande paracetamol, och tillför även tioler som fungerar som antioxidanter. Det är praktiskt taget 100 % effektivt för att förhindra leverskador när det ges inom åtta timmar efter intag. Efter åtta timmar minskar effekten kraftigt.

Tre på varandra följande intravenösa infusioner ska ges enligt följande:

Det finns numera inga specifika kontraindikationer för användning av acetylcystein. Även om det finns en tidigare rapporterad reaktion överväger fördelarna med behandlingen riskerna.

Specifika viktrelaterade doseringstabeller finns tillgängliga för att vägleda vårdpersonalen. Barn får samma doser och behandling som vuxna, men med en minskad mängd intravenös vätska, eftersom vätskeöverbelastning är en potentiell risk.

En fullständig behandlingskurs omfattar tre på varandra följande doser, som administreras sekventiellt, utan uppehåll mellan infusionerna.

Behandlingen fortsätter vanligen under hela tiden när NAC väl har påbörjats, oberoende av eventuella plasmanivåer. Detta tar vanligtvis 24 timmar. NAC kan avbrytas om det påbörjats innan en lämplig paracetamolnivå har gjorts, om nivån ligger under behandlingslinjen (när nomogrammet är giltigt) och patienten har normala LFT-värden och är asymtomatisk. NAC fortsätter vanligtvis om blodproverna fortfarande är signifikant onormala efter den första behandlingen. Dosen beror på lokala protokoll men är ofta på samma nivå som den tredje (senast givna) påsen.

För att skriva ut patienten är det klokt att kontrollera INR, njurprover och LFT-värden på nytt. Patienterna bör uppmanas att återkomma om kräkningar uppstår efter utskrivning.

Sena presentation

Behandlingen av patienter som presenterar sig mer än 24 timmar efter intag är kontroversiell. Hanteringen beskrivs i detalj på Toxbase® och liknar den som presenteras mellan 8 och 24 timmar efter överdosen.

• Mät INR, kreatinin, ALT och syra/basbalans eller bikarbonat i det venösa blodet.
• Om något av dessa är onormalt, diskutera med närmaste nationella giftinformationscenter (0870 600 6266).

NB: Plasmakoncentrationen av paracetamol >24 timmar efter överdosering kommer sannolikt att ligga under detektionsgränsen, även efter en betydande överdosering. En mätbar paracetamolkoncentration mer än 24 timmar efter intag tyder antingen på en mycket stor överdos, eller tyder på ett misstag vid tidpunkten för intag, eller en förskjuten överdos. En fullständig behandling med antidotalt läkemedel ska normalt ges till patienter hos vilka paracetamol påvisas.

Paracetamolöverdosering under graviditet

Paracetamol är det vanligaste läkemedlet som tas i överdosering under graviditet. De resulterande toxiska metaboliterna kan passera placenta och leda till hepatocellulär nekros i mammans och fostrets leverceller.

NAC kan binda de toxiska metaboliterna i mammans och fostrets cirkulation när det passerar placenta. NAC verkar vara säkert under graviditet och bör därför administreras.

Kriterier för remiss till en specialistenhet

• Encefalopati eller förhöjt intrakraniellt tryck (ICP). Tecken på ödem i CNS är bl.a. blodtryck >160/90 mm Hg (ihållande) eller kortvariga höjningar (systoliskt >200 mm Hg), bradykardi, decerebral hållning, spasmer i sträckermusklerna och dåliga pupillreaktioner. ICP-övervakning kan vara till hjälp.
• INR >2,0 vid eller före 48 timmar eller >3,5 vid eller före 72 timmar (så mät INR var 12:e timme). Högsta förhöjningen inträffar runt 72-96 timmar. LFTs är inte bra markörer för hepatocytdöd.
• Njurfunktionsnedsättning (kreatinin >200 μmol/L). Övervaka urinflödet och dagligen U&E och serumkreatinin (använd hemodialys om >400 μmol/L).
• Blodets pH <7,3 (mjölkacidos resulterar i vävnadshypoxi).
• Systoliskt blodtryck <80 mm Hg trots adekvat vätskeåterupplivning.
• Hypoglykemi.
• Metabolisk acidos (pH <7,3 eller bikarbonat <18 mmol/L).

Prognos

Mortaliteten vid allvarlig leversvikt är <5 % med god stödjande vård.

Och även om levertransplantation endast har en begränsad tillämpning måste patienterna identifieras så tidigt som möjligt, företrädesvis under den andra dagen. Aktuella data indikerar en dålig prognos om:

• Ett arteriellt pH <7,30 (vätejonkoncentration >50 nmol/L) på eller efter dag två efter överdosering (finns i ~70 % av fallen med dålig prognos).
• En kombination av en protrombintid på mer än 100 sekunder (INR >6.5), plasmakreatinin >300 μmol/L och hepatisk encefalopati av grad 3 eller 4 (endast 17 % överlevnad).
• En ökning av protrombintiden mellan dag tre och dag fyra efter överdosering.

Levertransplantation är troligen kontraindicerad hos patienter med allvarlig hypotoni, allvarligt cerebralt ödem och allvarlig infektion.