Diskussion
Få andra riktlinjer har fått en lika universell global acceptans som AAP:s riktlinje om bronkiolit från 2014. Vår analys av de registrerade kliniska prövningarna om behandling av akut viral bronkiolit hade därför två nyckelfrågor: (1) Kan en publiceringslucka ha påverkat riktlinjens rekommendationer och (2) påverkade riktlinjen publiceringsstatusen för efterföljande kliniska prövningar?
För den första delen av vår analys beaktades endast kliniska prövningar vars resultat kunde ha varit tillgängliga innan AAP:s riktlinje färdigställdes. Få behandlingsalternativ har rekommenderats i riktlinjen: syrgas (vid en syrgasmättnad under 90 %), adekvat vätskeintag och inhalation med hypertonisk koksaltlösning. Inga opublicerade studier om extra syrgas eller vätskeintag identifierades. Två studier om användning av hypertonisk saltlösning har dock slutförts, men inte publicerats innan AAP:s riktlinje släpptes. Riktlinjen ger en svag rekommendation om att administrera nebuliserad hypertonisk saltlösning till spädbarn och barn som läggs in på sjukhus för bronkiolit, men rekommenderar inte dess användning på akutmottagningen. I en av de opublicerade studierna jämfördes sjukhusinläggningsfrekvensen för spädbarn som kom till akutmottagningen med bronkiolit under det år då nebuliserad hypertonisk koksaltlösning användes jämfört med de två föregående åren då nebuliserad hypertonisk koksaltlösning inte användes vid ett enda center i Frankrike (NCT01460524). Enbart denna studie omfattade 2580 patienter, vilket är cirka 10 % mer än summan av alla patienter (2294) från 14 studier som analyserades i AAP:s riktlinjer. Så resultaten av denna studie kan mycket väl ha påverkat rekommendationerna för användning av hypertonisk saltlösning på akutmottagningen. I den andra opublicerade kliniska studien (NCT01238848) studerades effekterna av hypertonisk koksaltlösning jämfört med normal koksaltlösning i kombination med albuterol hos 82 barn som redan var inlagda på sjukhus för måttlig bronkiolit. Det är osannolikt att denna studie skulle ha haft en inverkan på AAP:s rekommendationer.
AAP:s riktlinjer avråder uttryckligen från olika andra terapeutiska åtgärder: bronkdilaterande medel (albuterol eller salbutamol), antibiotika, epinefrin, steroider och sjukgymnastik för bröstkorgen. I vår analys hittade vi inga opublicerade studier om användning av bronkodilatorer eller antibiotika. I en opublicerad klinisk studie med 82 deltagare (NCT00435994) undersöktes produktionen av VEGF från nasaltvätt efter inhalation med adrenalin hos spädbarn med bronkiolit respektive friska kontroller. Publicerade resultat av denna studie skulle därför inte ha påverkat riktlinjen. Vi identifierade en opublicerad studie med 94 patienter om användning av steroider vid akut bronkiolit (NCT02571517). I denna studie fick barn som hade lagts in på sjukhus för måttlig till svår bronkiolit intravenöst metylprednisolon och/eller oralt prednisolon i sju dagar. Flera kliniska slutpunkter (poäng för sjukdomens svårighetsgrad, lungröntgen, intagning på PICU, behov av mekanisk ventilation) definierades som primära och sekundära utfall på dag 7. Intressant nog fokuserar AAP:s riktlinje på antalet sjukhusinläggningar när det gäller användningen av steroider, men ger inga belägg för bristande effektivitet hos barn som redan är inlagda på sjukhus för bronkiolit. Resultaten av denna opublicerade studie kan således ha haft en inverkan på de officiella rekommendationerna. Flera av rekommendationerna i riktlinjen stöds av evidens av låg kvalitet, t.ex. rekommendationen att inte ge extra syrgas om SpO2 >90 % (expertutlåtande; Evidenskvalitet D). Många spädbarn med bronkiolit har vid utskrivning från sjukhuset lägre basal SpO2 än friska kontrollspädbarn och ett förhöjt syreavmattningsindex under sömnen . De patofysiologiska och kliniska konsekvenserna av mild nattlig hypoxemi och särskilt av intermittent typ är okända, och därför behövs ytterligare forskning.
Det finns också terapier för bronkiolit där kliniska prövningar finns förtecknade i registret, men som inte tas upp i riktlinjen. Montelukast nämns i bilaga 1 som en MedLine-sökterm, men dess användning diskuteras inte i texten. Databasen för kliniska prövningar listar sammanlagt sex studier om montelukast vid bronkiolit, varav två endast undersökte farmakokinetiken. Av de återstående fyra kliniska prövningarna har två publicerats. En liten studie med 53 deltagare fann ingen nytta av montelukast hos patienter med akut sjukdom . En andra multicenterstudie med 1125 deltagare fokuserade på bronkiolit efter RSV under en observationsperiod på 24 veckor . Inte heller här observerades några positiva effekter av montelukast. Å andra sidan identifierade vi två opublicerade randomiserade kontrollerade studier om användning av montelukast vid akut bronkiolit, båda med betydande antal deltagare (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Man kan spekulera i att AAP skulle ha avrått från montelukast i riktlinjen om resultaten av de två opublicerade studierna hade kommit till samma slutsats som de publicerade studierna.
Slutligt analyserade vi databasen för att ta reda på om AAP:s riktlinje kan ha påverkat publiceringsstatusen för kliniska prövningar på barn med akut bronkiolit. Det var imponerande att andelen opublicerade studier fördubblades efter offentliggörandet av riktlinjen. Bland de opublicerade studier som avslutades efter 2014 handlade fyra om användning av nebuliserad hypertonisk saltlösning (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Det är troligt att det med tanke på riktlinjens åtminstone svaga rekommendation att använda den hos patienter som är inlagda på sjukhus finns en publikationsbias när det gäller positiva resultat. Med andra ord kan det hända att enbart bekräftelsen av de officiella rekommendationerna inte har varit värd ansträngningen att publicera. Samma sak kan gälla för två andra opublicerade studier om kombinerad användning av hypertonisk koksaltlösning, dexametason och adrenalin (NCT01834820) respektive bröstfysioterapi (NCT02853838). Å andra sidan finns det möjliga terapier som kan komma att tas upp i en översyn av riktlinjen inom en snar framtid, t.ex. användning av högflödesnaskanyl (HFNC). Eftersom det finns flera kliniska studier som har funnit positiva effekter av HFNC vid akut bronkiolit , kanske detta kommer att motivera huvudforskarna att publicera resultaten av tre nyligen genomförda studier som ännu inte har publicerats (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Denna studie har flera begränsningar. Vi undersökte inte andra databaser för kliniska prövningar (t.ex. EU-CTR eller det tyska registret för kliniska prövningar), eftersom ClinicalTrials.gov allmänt anses vara det största och viktigaste registret för kliniska prövningar. Endast registrerade kliniska prövningar kunde analyseras eftersom förekomsten av icke-registrerade prövningar inte var transparent för oss. För att undvika att en klinisk prövning felaktigt klassificeras som opublicerad genomförde vi en semantisk litteratursökning i PubMed och GoogleScholar och vi kontaktade utredare och sponsorer. Vi antog att de uppgifter som lämnats till ClinicalTrials.gov var korrekta och fullständiga i enlighet med FDAAA . Vi jämförde inte om den förspecificerade statistiska analysplanen och de förspecificerade forskningsfrågorna i studien överensstämde med de publicerade rapporterna, eftersom denna information inte var offentlig för alla studier.
Slutsatsen är att publikationsbias eller publikationsbrist är ett allestädes närvarande problem inom den kliniska vetenskapen. Allt oftare rapporteras studieresultat inte i tid eller publiceras inte alls. Behandlingen av akut viral bronkiolit är en viktig uppgift för barnläkare under vintersäsongen, och den stöds av en mycket uppskattad riktlinje som följs över hela världen. Men även denna riktlinje kan ha påverkats av en publiceringsbrist, vilket i sin tur kan ha avskräckt utredare från att publicera sina resultat efter dess offentliggörande.