Dekennier av forskning har etablerat en central roll för presynaptisk mesostriatal dopaminstörning, särskilt förhöjd dopaminsyntes och frisättning av dopamin, i patokoetiologin vid psykos1, 2. Frågan om exakt hur ökad striatal dopaminsyntes och frisättningskapacitet orsakar psykosens symtom och tecken är dock fortfarande olöst2, 3.
Dopamins roll i de basala ganglierna tänkte man sig först enbart i termer av motorisk funktion. Senare elektrofysiologiska studier på djur fastställde en roll i belöningsbearbetning och motivation4. Nya prekliniska studier har visat att mesostriatal dopaminsignalering har en mycket mer nyanserad roll i kognitionen, och i synnerhet en kritisk roll i bearbetningen av stimuliens salighet5. Dessa insikter kan överbrygga den förklarande klyftan mellan neurobiologi och fenomenologi och förklara hur dopamindysfunktion kan ligga till grund för psykotiska symtom.
Flera bevis tyder på att schizofreni är en störning av onormal dopaminsignalering. Läkemedel som ökar den striatala dopaminfrisättningen kan orsaka psykos, och styrkan hos ett antipsykotiskt läkemedel står i proportion till dess förmåga att motverka D2/3-receptorer6. Studier med positronemissionstomografi (PET) ger robusta bevis för att dopaminsyntesen och frisättningskapaciteten är förhöjd hos patienter med schizofreni jämfört med kontrollpersoner, både i striatum1 och i neuronernas ursprung i mellanhjärnan7. Dessutom ses dessa förhöjningar också hos patienter med hög risk att utveckla schizofreniform psykos8 och är specifikt kopplade till dem som senare utvecklar psykos9. Striatal dopaminerga dysfunktion har därför föreslagits som en sista gemensam väg som leder till psykos vid schizofreni6. För att besvara frågan om hur denna neurokemiska abnormitet är relaterad till symtom och tecken på psykos är det instruktivt att överväga vad som är känt om funktionen av mesostriatal dopaminsignalering i den friska hjärnan.
Främre elektrofysiologiska studier på djur visade att aktiviteten i den dopaminerga mesolimbiska banan ökar övergående efter att oväntade belöningar eller belöningsförutsägande stimuli har presenterats, men att den minskar när en förväntad belöning uteblir. Denna aktivitet har tolkats som en markör för stimulansens betydelse och ligger till grund för motiverat handlingsval4. Dopaminneuronerna i mellanhjärnan är dock inte homogena: medan en del av dem kodar för motivationsvärde för positiva resultat, t.ex. mat, vilket ger upphov till sökande beteende och inlärning av värden4, reagerar andra på framträdande men icke-belönande (t.ex, aversiva) stimuli och kodar för en motiverande salighetssignal som utlöser orienterings- och utforskningsbeteende5.
I tidiga formuleringar av schizofrenihypotesen om aberrant salience föreslogs det att en störd mesostriatal dopaminfrisättning resulterar i att irrelevanta miljöhändelser tilldelas en överdriven betydelse och ett motiverande värde (incitaments-salience)2. Bevis som stöder den heterogena karaktären hos fasisk dopaminsignalering5 tyder dock på att dopaminerga störningar kan bidra till en mer mångfacetterad felaktig tillskrivning av salience som inbegriper både belönande och aversiv signalering. Detta kan leda till att världen verkar vara betydelsefull, vilket ger upphov till känslor av oro och en känsla av att världen har förändrats på något ännu osäkert sätt. Dessa upplevelser är karakteristiska för den prodromala fasen av schizofreni2, 3. Jaspers10 hänvisade till detta som den vanföreställande atmosfären, där ”det finns någon förändring som omsluter allting med ett subtilt, genomträngande och märkligt osäkert ljus”.
Och även om den avvikande salience-beskrivningen av den vanföreställande atmosfären är tilltalande är det mindre intuitivt hur avvikande upplevelser leder till positiva psykotiska symtom. Kognitiva teorier om psykos erbjuder en förklaring. Patienter som upplever paranoida vanföreställningar tenderar att uppvisa en ”pessimistisk” och ”externaliserande” tankestil, som kan utvecklas efter utsatthet för social motgång och barndomstrauma11 (se även Peters et al12 i detta nummer av tidskriften). Förvirrande upplevelser kan, när de tolkas genom denna fördomsfulla bedömningsprocess, ses som hotfulla och okontrollerbara, vilket ger upphov till förföljelseidéer, referensidéer och kontrollvansinne11. I förlängningen kan dessa fenomen tolkas som externt genererade3 , vilket ger upphov till auditiva verbala hallucinationer och passivitetsfenomen, när salighet felaktigt tillskrivs interna representationer och självgenererade handlingar. Eftersom motgångar i barndomen också kan sensibilisera det dopaminerga systemet ger kognitiva teorier om psykos en viktig koppling mellan de socioekonomiska riskfaktorerna, det neurobiologiska substratet och den subjektiva upplevelsen av schizofreni11.
Nyare formuleringar av salience-hypotesen om schizofreni har informerats av beräkningsmässiga redogörelser för hjärnans funktion, som framhäver den kortikala-subkortikala samverkansens roll när det gäller att integrera inkommande sensorisk information med befintliga interna modeller av världen. Ur detta perspektiv är sensorisk information framträdande när den bryter mot hjärnans prediktiva modell av världen, som representeras i kortikala regioner. Ihållande missmatchningar mellan förutspådda och faktiska sensoriska stimuli leder till adaptiva förändringar av hjärnans världsmodell3. Denna process är finmodulerad av subkortikal dopaminöverföring, så att även subtila avvikelser i dopaminsignaleringen kan resultera i radikala maladaptiva förändringar av hjärnans världsmodell, vilket kan yttra sig kliniskt i form av falska trosuppfattningar och uppfattningar3.
Undersökningen av salience attribution vid schizofreni har huvudsakligen varit inriktad på uppgifter som rör belöningsförväntning. I studier med funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) uppvisar patienter med schizofreni i allmänhet minskad aktivering i den mesolimbiska banan (ventrala tegmentala området och ventrala striatum) vid presentation av belöningsprediktiva stimuli och överdrivna neuronala reaktioner på ”neutrala” stimuli, jämfört med kontrollpersoner13. Dessa förändringar förekommer hos patienter som inte är medicinerade och patienter med första episoden. Dessutom finns det en korrelation mellan mesolimbiska signalavvikelser och både positiva och negativa symtom.
I studier som har operationaliserat salience attribution uppvisar medicinerade patienter med schizofreni nedsatt adaptiv salience attribution, och patienter med vanföreställningar uppvisar mer avvikande salience attribution än patienter som inte har vanföreställningar. Dessutom är aberrant salience attribution högre hos personer med extremt hög risk för psykos jämfört med friska frivilliga, och både aberrant salience attribution och ventral striatal fMRI-svar på irrelevanta stimuli är korrelerade med svårighetsgraden av vanföreställningsliknande symtom14.
Trots den intuitiva attraktionskraften hos aberrant salience-modellen kvarstår ett antal frågor. Hittills har det inte funnits någon direkt demonstration av avvikande fasisk dopaminerga aktivitet hos patienter med schizofreni, på grund av inneboende metodologiska utmaningar. Olika experimentella metoder mäter olika aspekter av neuronala funktioner. Förhållandet mellan elektrofysiologisk aktivitet (mätt genom inspelningar av enskilda enheter) och frisättning av transmittor (vid voltametri, mikrodialys och PET-studier) är ofullständigt förstådd och förvirrad av modulerande neurotransmittorer och återkoppling från autoreceptorer. Dessa experimentella metoder har också mycket olika rumslig och tidsmässig upplösning.
Det vanligaste verktyget för att undersöka de neuronala korrelaten till avvikande salighetstilldelning hos människor är fMRI, som varken direkt mäter neuronal aktivitet eller dopaminfrisättning, utan snarare regionala förändringar i syrehalten i blodet på en tidsskala på några sekunder. PET, som möjliggör icke-invasiv mätning av dopaminerga aktiviteter, har en tidsupplösning som är flera storleksordningar större än de elektrofysiologiska djurstudier som hypotesen om aberrant salience bygger på.
För det sista förblir det en öppen fråga om aberrant salience attribution är tillräcklig för att förklara hela spektrumet av symtom vid psykos, och om denna abnormitet är specifik för schizofreni. Hypotesen kan förklara vanföreställningsatmosfär och vanföreställningsbildning, men det är mindre tydligt hur den sträcker sig till tankemässig alienation och hallucinationer. Dessutom tyder nya bevis på att ventrala striatala fMRI-svar på förväntad belöning också är reducerade vid alkoholberoende och allvarlig depressiv störning15 , och ytterligare jämförande studier behövs för att förstå den specifika karaktären av aberrant salience processing vid schizofreni.
Den aberranta salience-hypotesen har potential att överbrygga den förklarande klyftan mellan biologiska, psykologiska och beteendemässiga särdrag hos schizofreni2, 3. För att hypotesen ska kunna testas rigoröst måste dock klyftan mellan studier på djur och människor överbryggas. Prekliniska studier där man använder elektrofysiologiska registreringar och neuroimaging på samma djur som utför kliniskt relevanta beteendeuppgifter kommer att vara av avgörande betydelse för denna strävan. Studier på människor som kombinerar flera olika bilddiagnostiska metoder (t.ex. fMRI, PET) med beteendemässiga och fysiologiska markörer för tillskrivning av salighet behövs för att utforska hur interindividuella skillnader i dopaminsyntesen och salighetsrelaterad neuronal aktivitet hänger samman14. Slutligen kommer longitudinella studier som undersöker patienter i flera skeden av sjukdomsförloppet, från prodrome till etablerad psykos och återfall, att testa om avvikande salighetstilldelning är orsaksmässigt involverad i psykos.
Om det kan visas att avvikande salience attribution, som orsakas av dopaminerga dysfunktioner, är den sista komponenten i den kausala vägen som leder till psykos, är det troligt att det mest effektiva terapeutiska tillvägagångssättet kommer att innefatta medicinering som är inriktad på den presynaptiska dopaminerga dysfunktionen för att dämpa avvikande salience attribution, följt av ett psykoterapiprogram för att hjälpa patienten att omvärdera sin modell av världen och omtolka sin plats i den. I slutändan kommer studier som direkt modulerar dopaminsystemet och mäter tillhörande förändringar i den psykologiska bedömningen att ge det slutgiltiga beviset för att hypotesen om aberrant salience överbryggar förklaringsgapet från neurobiologi till psykossymtom.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK