DISCUSSION
Resultaten från denna post hoc-analys av sammanslagna data från 3 randomiserade, kontrollerade studier av aripiprazol som förstärkning av ADT tyder på att adjunktivt aripiprazol är förknippat med blygsamma positiva effekter på sexuell funktion hos vissa patienter. Dessa fördelar manifesterades främst genom en signifikant förbättring av ”intresse för sex” och ”sexuell tillfredsställelse” hos kvinnor efter behandling med adjunktivt aripiprazol jämfört med dem som behandlades med placebo. Viktigt är att förbättringen av sexuell funktion var oberoende av förbättringar av depressiva symtom.
Förlust av sexuell funktion är ofta förknippad med svår depression,12 och behandlingar har också visat sig bidra till uppkomsten eller förvärring av sexuell dysfunktion, särskilt SSRI-, SNRI- och TCA-preparat.3 I den här analysen observerades, kanske inte överraskande, statistiskt signifikanta samband mellan förbättring av depressiva symtom och förbättring av sexuell funktion för majoriteten av punkterna för sexuell funktion hos både män och kvinnor. För att ytterligare utforska förhållandet mellan förbättringar av sexuell funktion och depressionssymtom efter behandling med aripiprazol genomfördes ytterligare analyser av förändringarna i MGH-SFI-punkterna, med kontroll för förbättringar av depressiva symtom. Vid kontroll av förändringen i MADRS totalpoäng från dubbelblind baslinje var förbättringarna i sexuell funktion efter tilläggsbehandling med aripiprazol inte statistiskt signifikanta hos män. Detta kan bero på att det var för få män i analysen för att uppnå tillräcklig statistisk styrka eller att aripiprazol har mindre effekt på de fysiska komponenterna i den sexuella funktionen hos män. På punkten ”uppnå orgasm” rapporterade patienter med adjuvant aripiprazol mindre förbättring än patienter med adjuvant placebo, vilket tyder på att adjuvant aripiprazol hos män inte kommer att försämra den sexuella funktionen jämfört med ADT-monoterapi.
Däremot visades förbättringar av den sexuella funktionen uppträda oberoende av förbättring av depressiva symtom på de 2 MGH-SFI-punkterna relaterade till libido och sexuell tillfredsställelse. Resultatet att adjunktivt aripiprazol kan förbättra den sexuella funktionen hos kvinnor oberoende av fördelarna på själva depressionen tyder på en potentiell direkt effekt av aripiprazol på den sexuella funktionen hos kvinnor med MDD. Minskad sexuell funktion hos kvinnor är vanligtvis multifaktoriell och förknippad med en mängd olika psykologiska faktorer, såsom kvaliteten på interpersonella relationer, kroppsuppfattning, sexuell självkänsla och tidigare psykosexuell anpassning, så fynden har klinisk relevans för kliniker som överväger adjunktivt aripiprazol för sina patienter som inte svarar på ADT22 . MGH-SFI-bedömningar av den totala förbättringen sedan läkemedelsbytet var inte signifikant annorlunda mellan adjunktivt aripiprazol och adjunktivt placebo hos män eller kvinnor, även om känsligheten hos denna fråga för att upptäcka förbättringar av sexuell funktion med behandling inte har utvärderats systematiskt.
Det är intressant att notera att förbättringar av den sexuella funktionen hos kvinnor främst sågs på de mer känslomässiga komponenterna av sexuell funktion, särskilt förbättringar av punkterna libido och sexuell tillfredsställelse i MGH-SFI. När man överväger orsakerna till en könsspecifik effekt är en möjlighet att förbättringar i sexuell funktion kan vara relaterade till de förstärkta dopaminerga effekterna av aripiprazol när det läggs till ADT, särskilt eftersom dopamin är känt för att ha en positiv effekt på sexuell lust och upphetsning hos kvinnor och kan främja viljan att fortsätta sexuell aktivitet efter att den har inletts22 .
Som stöd för denna hypotes har prekliniska studier visat att aripiprazol som tillägg till SSRI:n escitalopram vände escitaloprams hämmande verkan på skjuthastigheten hos serotonin-, noradrenalin- och dopaminneuroner. Eftersom eldningsfrekvensen hos serotonin- och dopaminneuronerna inte minskades av kombinationen av escitalopram och aripiprazol kan den direkta 5-HT1A- och D2-agonistiska aktiviteten hos aripiprazol bidra till att öka den totala serotonin- och dopamintransmissionen.23 Det är också möjligt att den partiella agonistiska aktiviteten hos aripiprazol vid dopamin-D2- och D3-receptorer ytterligare kan öka den dopaminerga aktiviteten hos patienter med depression. Kvinnor kan reagera bättre på den typ av sexuell dysfunktion som förbättras av behandling med dopaminmodulerande medel, vilket återspeglar skillnader i endokrinologin och fysiologin i den normala sexuella responscykeln mellan män och kvinnor. Det är fullt möjligt att sexuell tillfredsställelse hos kvinnor påverkas mer av förbättringar av libido jämfört med män, hos vilka sexuell tillfredsställelse kanske i högre grad återspeglar förbättringar av de mer fysiska aspekterna av sexualiteten, t.ex. förmågan att uppnå orgasm eller bibehålla erektion. Ytterligare studier behövs för att bättre förstå de mekanismer som ligger till grund för den förbättring av sexuell funktion som observerats med aripiprazol och för att undersöka potentiella orsaker till den differentierade effekten mellan män och kvinnor.
Som liknar de resultat som rapporterats här har bupropion – en noradrenalin- och dopaminåterupptagshämmare utan direkta effekter på den serotonerga neurotransmissionen – också visats öka önskan att ägna sig åt sexuell aktivitet samt öka frekvensen av att ägna sig åt sexuell aktivitet, men inte andra aspekter av den sexuella funktionen.12 Det är också intressant att notera att flibanserin, ett läkemedel som ursprungligen utvecklades som ett antidepressivt medel, har visat sig vara effektivt för behandling av premenopausala kvinnor med hypoaktiv sexuell luststörning.24,25 Flibanserin är en agonist vid serotonin 5-HT1A-receptorer och en antagonist vid serotonin 5-HT2A-receptorer och tros verka genom att modulera neurotransmittorsystemen dopamin och noradrenalin, vilket leder till ett hälsosamt sexuellt svar.26,27
Förra resultat från en 26 veckors öppen studie på patienter med schizofreni har visat att behandling med aripiprazol var förknippad med förbättringar av sexuell funktion med hjälp av ASEX-skalan samt med genomsnittliga minskningar av prolaktinnivåerna i serum, även om man inte fann någon meningsfull korrelation mellan sexuell funktion och prolaktinnivåer.13 På samma sätt kunde man i vår studie inte heller visa på någon konsekvent korrelation mellan förändringar av prolaktinnivåer och förändringar i sexuell funktion. Det verkar därför osannolikt att en minskning av prolaktinnivåerna med kompletterande behandling med aripiprazol bidrog till de förbättringar av den sexuella funktionen som upplevdes hos dessa patienter, särskilt eftersom denna korrelation inte observerades på MGH-SFI hos de kvinnor som uppvisade störst förbättring med behandlingen. Det bör dock noteras att studier som relaterar hyperprolaktinemi till sexuell dysfunktion har funnit ett större samband hos män än hos kvinnor, vilket tyder på att män kan vara mer känsliga än kvinnor för hyperprolaktinemi-relaterad sexuell dysfunktion.14
Fynden i denna studie bör beaktas med flera begränsningar i åtanke. För det första försökte studien inte identifiera de möjliga underliggande orsakerna till sexuell dysfunktion, vilket är ett övervägande med tanke på den välkända effekten av både psykiska och fysiska sjukdomar på sexuell funktion,28 och analyserna gjorde ingen åtskillnad mellan patienter som kan ha ADT-inducerad sexuell dysfunktion eller depressionsinducerad sexuell dysfunktion. Med tanke på att de observerade förbättringarna var oberoende av förändring från dubbelblind baslinje i MADRS totalpoäng, kan vi dock anta att kompletterande behandling med aripiprazol bidrog till att förbättra ADT-inducerad sexuell dysfunktion. Ytterligare studier kommer att vara nödvändiga för att fastställa vilka specifika typer av sexuell dysfunktion som gynnas av tilläggsbehandling med aripiprazol och för att explicit fastställa om förbättringen är specifik för ADT-inducerad sexuell dysfunktion eller för sexuell dysfunktion till följd av depression.
För det andra använde man i denna studie MGH-SFI, som härstammar från ASEX, för att bedöma sexuell funktion. Även om MGH-SFI har validerats för manliga psykiatriska patienter21 har den inte specifikt validerats för kvinnliga patienter. För det tredje var dessa studier inte tillräckligt kraftfulla för att upptäcka skillnader i MGH-SFI-punkterna, och därför bör alla signifikanta värden betraktas som explorativa och med denna begränsning i åtanke. För det fjärde var behandlingseffekterna blygsamma, och den kliniska betydelsen av den observerade förbättringen är okänd. För det femte utvärderades inte effekterna på sexuell funktion av aripiprazol som tillägg till enskilda ADT:er. Fördelarna med tilläggsbehandling med aripiprazol kan variera beroende på typer av antidepressiva medel och deras underliggande benägenhet att orsaka sexuell dysfunktion.
För det sjätte kom data från denna analys från kontrollerade kliniska studier i en definierad, övervägande vit patientpopulation. Med detta i åtanke kan resultaten kanske inte generaliseras till en bredare patientpopulation, till exempel de som befinner sig i ett tidigare skede av behandlingen eller patienter med samtidiga medicinska tillstånd som kan påverka den sexuella funktionen. Slutligen kan individuell variabilitet i prolaktinnivåer förklara bristen på en konsekvent signifikant korrelation mellan förändring i sexuell funktion och prolaktin; därför bör betydelsen av prolaktin och sexuell dysfunktion inte avfärdas.
Slutsatsen är att patienterna i den aktuella post hoc-analysen som identifierades som otillräckliga responders på ADT, och som därmed var berättigade till behandling med adjunktivt aripiprazol eller adjunktivt placebo, hade måttlig sexuell dysfunktion vid dubbelblind baslinje. Adjunktivt aripiprazol hade en signifikant positiv effekt på några av de mer känslomässiga komponenterna av sexuell funktion hos kvinnor – nämligen libido och sexuell tillfredsställelse – som till stor del var oberoende av förbättring av depressiva symtom.
Läkemedelsnamn: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin med flera), escitalopram (Lexapro), fluoxetin (Prozac med flera), mirtazapin (Remeron med flera), paroxetin (Paxil, Pexeva med flera), sertralin (Zoloft med flera), venlafaxin (Effexor med flera).
Potentiella intressekonflikter: Dr Fava har fått bidrag/forskningsstöd från Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo och Wyeth-Ayerst; Har varit konsult eller medlem i rådgivande organ för Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda och Wyeth-Ayerst; har haft föredrag/publikationer med Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC och Wyeth-Ayerst; har aktieinnehav i Compellis, erhåller upphovsrättsliga royalties för Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS)-skalan och SAFER-kriterieintervjun och har patentansökningar för SPCD och för en kombination av azapironer och bupropion vid allvarlig depressiv sjukdom. Dr Dording har fått forskningsstöd från Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo och Wyeth-Ayerst; har arbetat som konsult för eller ingått i Takedas rådgivande kommitté, och har ingått i talarbyrån för Wyeth-Ayerst. Dr Baker, Berman, Mankoski och Eudicone är anställda av och aktieägare i Bristol-Myers Squibb. Dr Owen är tidigare anställd hos Bristol-Myers Squibb. Dr Tran är tidigare anställd och Dr Forbes är för närvarande anställd hos Otsuka Pharmaceutical Development & Kommersialisering.
Finansiering/stöd: Denna studie stöddes av Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, och Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokyo, Japan. Redaktionellt stöd för utarbetandet av detta manuskript tillhandahölls av Ogilvy Healthworld Medical Education; finansiering för redaktionellt stöd tillhandahölls av Bristol-Myers Squibb.
Förra presentation: Presentated in part at the 160th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 19-24, 2007; San Diego,California; and the Institute on Psychiatric Services meeting; October 2-5, 2008; Chicago, Illinois.