Aripiprazol: översikt över den farmakologiska profilen
Neurotransmittorreceptorer utgör det primära synaptiska målet för APD. Betydelsen av receptormekanismerna är minst trefaldig: för det första tror man att APD:er genom att binda till specifika receptorer kan normalisera den förändrade aktiviteten hos utvalda neurotransmittorer, som bidrar till de funktionella avvikelser som förekommer hos schizofrena och bipolära patienter. För det andra initierar receptorinteraktionen en rad intracellulära händelser som så småningom kommer att leda till förändringar i genuttrycket och till mer djupgående strukturella förändringar som är avgörande för långsiktig förbättring och stabilisering av patienten. Slutligen är receptorprofiler ofta ansvariga för förekomsten av oönskade biverkningar som kan hindra patientens följsamhet och behandlingsföljsamhet.
När man undersöker receptorprofilen för aripiprazol bör man ta hänsyn till likheter och skillnader inte bara med avseende på första generationens APD:er (FGA:er) utan även med avseende på andra generationens APD:er (SGA:er). Det har nämligen blivit uppenbart att SGA:er uppvisar ganska heterogena farmakodynamiska profiler som kan leda till olika synaptiska och postsynaptiska effekter.16,17
Ett gemensamt drag för APD-aktivitet representeras av deras hämmande effekter på dopamin neurotransmission, särskilt vid dopamin D2/D3-receptorer. APD:s interaktion med dopamin D2/D3-receptorer är nödvändig för antipsykotisk aktivitet,18 och kan normalisera den överdrivna dopaminerga funktionen i subkortikala regioner. Denna effekt kan dock uppnås genom olika mekanismer. För det första finns det en tydlig skillnad mellan FGA och SGA: medan FGA är potenta antagonister av dopamin D2/D3-receptorer och bestämmer en framträdande receptorblockad, har SGA en lägre affinitet för dopamin D2-receptorer, vilket i vissa fall kan bero på den snabbare dissocieringshastigheten från receptorn19 .
Det har också visats, främst genom in vitro-experiment, att de flesta SGA kan fungera som inversa agonister, vilket innebär att de kan minska den basala konstitutiva aktiviteten vid D2/D3-receptorer.20
Den viktigaste egenskapen hos aripiprazol representeras av dess aktivitet som partiell agonist vid dopamin D2-receptorer, vilket skiljer detta läkemedel från FGA och SGA.21
Definitionen av partiell agonist innebär förmågan att binda och aktivera en viss receptor, men med partiell effekt i förhållande till den fullständiga agonisten, vilket innebär att aktiviteten hos den partiella agonisten står mellan en normal agonist och en antagonist. Detta tyder på att läkemedlet effektivt kan ”ersätta” den endogena neurotransmittorn vid en viss receptorplats, och att konsekvenserna av detta beror på neurotransmittorns funktionella tillstånd. Om neurotransmittorn överaktiveras vid en viss receptor kommer den partiella agonisten att interagera med receptorn och minska det funktionella svaret. Under förhållanden med defekt överföring kan partiella agonister dock åtminstone delvis återställa neurotransmittorns fysiologiska funktion genom att dra nytta av dess förmåga att aktivera den givna receptorn. Hur kan detta bidra till den kliniska aktiviteten hos aripiprazol vid schizofreni? Vi vet att psykotiska symtom främst är förknippade med ökad dopaminneurotransmission i mesolimbiska områden och överdriven aktivering av dopamin D2-receptorer.22,23
FGA:er, som är potenta antagonister vid dessa receptorer, kan effektivt förhindra aktivering av dopamin D2-receptorer och minska psykotiska symtom. Det är dock känt att om mer än 80 % av dopamin D2-receptorerna blockeras av APD:er, är förbättringen av psykotiska symtom förknippad med en ökad förekomst av motoriska biverkningar samt förhöjda cirkulerande nivåer av prolaktin. Detta inträffar i hög grad med FGA, men i mindre utsträckning med SGA som genom olika mekanismer kan bestämma en mindre uttalad blockering av dopamin D2-receptorer. Omvänt resulterar aripiprazol, i kraft av sin höga affinitet för dessa receptorer, i en hög beläggning av dopamin D2-receptorer, där den minsta effektiva dosen på 10 mg ger >80 % receptorbeläggning och når 90-94 % vid högre doser (30 mg).24
Den höga beläggningen av D2-receptorer med aripiprazol sker utan att inducera extrapyramidala symtom hos de flesta försökspersoner, på grund av att dess partiella agonism ger en mycket lägre nivå av funktionell antagonism av D2-receptormedierad neurotransmission än vad som ses med fullständiga antagonister.20,21,24,25
Uttrycket ”funktionell antagonism” innebär att man separerar receptorbeläggningen av ett givet läkemedel från de funktionella effekter som produceras av interaktionen mellan läkemedel och receptor. För klassiska receptorantagonister (FGA och SGA) gäller att eftersom receptorblockad är lika med receptorbeläggning kommer de funktionella effekterna att bero på graden av beläggning. När det gäller partiella agonister, t.ex. aripiprazol, beror däremot omfattningen av receptorblockaden på beläggningen minus dess inneboende aktivitet, vilket tyder på att den funktionella effekt som läkemedlet ger upphov till inte står i proportion till receptorns beläggning. När det gäller aripiprazol kommer detta således i slutändan att bidra till att avtrubba överdriven patologisk aktivering av dopamin D2-receptorer, samtidigt som fysiologisk neurotransmission bevaras.
Studier som utförts på gnagare har gett stöd för åtskillnaden mellan dopamin D2-receptorbeläggning och funktionell receptorantagonism med APD:er. Medan haloperidol och risperidon inducerar katalepsi (som anses vara ett surrogat för motoriska biverkningar) vid doser som ger >80 % dopamin D2-receptorbeläggning, inducerar aripiprazol, trots högre receptorbeläggning (>90 %), ingen katalepsi. Den högre receptorbeläggningen med aripiprazol var nödvändig för att uppnå beteendeeffekter i den betingade undvikanderesponsen, ett surrogat för antipsykotisk aktivitet.26
Bevisen för aripiprazols farmakologiska profil på dopamin D2-receptorer är inte begränsade till avsaknaden av motoriska biverkningar utan kommer från en analys av den subjektiva välbefinnandeskalan hos patienter som behandlas med aripiprazol. En omfattande blockering av dopamin D2-receptorer är nämligen förknippad med dysforiska upplevelser, som också kan involvera extrastriatala hjärnregioner. Mizrahi et al har faktiskt visat att patienter som bytte från antagonistiska antipsykotika (risperidon, olanzapin) till aripiprazol uppvisade en förbättring av sitt subjektiva välbefinnande, trots de mycket höga nivåerna av dopamin D2-receptorbeläggning (82 %-99 %), en effekt som höll i sig i 6 månader.27
Vissa av de mekanismer som beskrivs här är också relevanta för aripiprazols aktivitet vid bipolär sjukdom, i synnerhet för kontroll av maniska symtom.8
Och även om maniska episoder troligen är förknippade med flera dysfunktioner, som påverkar såväl neurotransmittorer som intracellulära signalvägar, har dopaminhyperaktivitet länge angivits som en orsakande faktor för akut mani.28
Därmed, i likhet med FGA:er och SGA:er, beror de antimaniska effekterna av aripiprazol förmodligen på dess förmåga att reducera hyperaktiviteten av dopamin D2-receptorer i viktiga hjärnregioner. Sammanfattningsvis kommer potentialen hos aripiprazol som partiell agonist att vara att minska det dopaminerga systemets hyperaktivitet till den nivå som fastställs av dess inneboende aktivitet (beroende på läkemedlets koncentration) samt funktionen hos system nedströms från dopaminreceptorer. Som partiell agonist är det dessutom osannolikt att aripiprazol ger upphov till uppreglering av dopamin D2-receptorer, vilket är en allmän konsekvens av långvarig behandling med dopamin D2-receptorantagonister. Kronisk behandling med aripiprazol förhindrar faktiskt utvecklingen av dopaminöverkänslighet och potentiellt överkänslighetspsykos, vilket tyder på att dess stabiliserande egenskaper kan vara till hjälp för patienter med behandlingsresistent schizofreni.29
De potentiella fördelarna i samband med aripiprazols partiella agonism vid dopamin D2-receptorer är inte begränsade till det hyperdopaminerga tillståndet som förknippas med psykotiska symtom, utan kan också vara relevanta för den minskade aktiviteten i den prefrontala cortexen, vilket har viktiga implikationer för den kognitiva funktionen.30,31
Och även om kognitiv försämring hos schizofrena försökspersoner inte bara beror på dopaminerga dysfunktioner utan involverar andra neurotransmittorer genom ett komplext antal mekanismer, tros det att minskad dopaminerga aktivitet i den prefrontala cortexen kan bidra till kliniska förändringar.32
På grundval av detta resulterar en överdriven blockering av dopamin-D2-receptorer, som inträffar hos försökspersoner som behandlas med FGA, i ytterligare försämring och kan försämra det kliniska resultatet. Eftersom man förväntar sig att dopaminsystemet i den prefrontala cortexen är hypoaktivt hos schizofrena personer, kan den partiella agonismen av aripiprazol återställa, åtminstone delvis, en sådan defekt neurotransmission, vilket leder till en stabilisering av den dopaminerga signalen33.
Det finns också belägg för att den unika profilen hos aripiprazol inte bara beror på dess aktivitet som partiell agonist vid dopamin D2-receptorer, utan kan vara en följd av dess funktionella selektivitet vid dopamin D2-receptorer, ett begrepp som breddar aripiprazols inverkan på den dopaminerga överföringen.34
Förvisso kan en del av aripiprazols effekter inte förklaras enbart på grundval av dess partiella agonism. Till exempel visar aripiprazol olika styrka när det gäller att modulera intracellulära signalvägar som är kopplade till D2-receptorer. Det är nämligen känt att stimulering av D2-liknande receptorer inte bara leder till hämning av cAMP-ackumulering utan modulerar andra vägar, inklusive fosfolipaser, jonkanaler (de största effekterna beror på regleringen av K+-kanaler via Gβγ-underenheter) och MAPK.35,36
Aripiprazol har låg potens för aktivering av MAPK, jämfört med dess effekter på frisättning av arakidonsyra eller hämning av cAMP-ackumulering.37
Detta tyder på att aripiprazols förmåga att reglera den dopaminerga funktionen inte bara beror på systemets aktivitet (dopaminerga hyperaktivitet för psykos och dopaminerga hypoaktivitet för kognitiv dysfunktion) utan också på den cellulära miljön där dopamin D2-receptorer uttrycks34.-37
I likhet med SGA:er kan aripiprazol också interagera med andra neurotransmittoreceptorer, varav vissa kan bidra till dess terapeutiska aktivitet. När det gäller det serotonerga systemet har aripiprazol betydande affinitet (5-30 nM) för flera serotonin (5-HT)-receptorer (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B och 5-HT7).21,38
Aktiviteten vid 5-HT2a-receptorer liknar den som rapporterats för de flesta SGA som effektivt blockerar dessa receptorer, en mekanism som också kan modulera funktionen hos dopaminerga neuroner på kortikal och subkortikal nivå.16,39
I synnerhet kan blockering av 5-HT2A-receptorer öka dopaminfrisättningen på striatal nivå (vilket minskar förekomsten av motoriska biverkningar) och i den prefrontala cortexen där, som nämnts ovan, minskad dopaminerga överföring bidrar till kognitiv dysfunktion. Dessutom uppvisar aripiprazol hos människor en högre beläggning vid D2-receptorer (87 %) än vid 5-HT2A-receptorer (52 %), vilket tyder på att dess ”atypiska” profil, till skillnad från SGA, inte är relaterad till en hög 5-HT2A/D2-bindningsprofil.39
Aripiprazol är också en partiell agonist vid 5-HT1A-receptorer, en egenskap som delas av andra antipsykotika, t.ex. quetiapin, klozapin, ziprasidon, asenapin och lurasidon.40,41
Läkemedel som kännetecknas av ”balanserad” 5-HT1A-receptoragonism och D2-antagonism (eller partiell agonism) kan vara effektiva vid behandling av ett bredare spektrum av symtom på schizofreni, inklusive depressiva såväl som kognitiva symtom, och tolereras bättre än existerande antipsykotika.16,40,42
Man måste dock komma ihåg att studier på människor visade att aripiprazol uppvisar en låg in vivo-beläggning av 5-HT1A-receptorer,24 ett resultat som delas av nyligen genomförda studier på gnagare, vilket gör att man tvivlar på denna receptors roll för den kliniska aktiviteten hos aripiprazol. Intressant nog har prekliniska studier visat att beteendeavvikelser i fencyklidinmodellen för schizofreni kan återställas av aripiprazol även genom 5-HT1A-receptormekanismer. I synnerhet kan brister i social isolering samt försämring av igenkänningsminnet som produceras av glutamat N-metyl-D-aspartatreceptorantagonisten fencyklidin förbättras av aripiprazol; en effekt som förhindras av 5-HT1A-receptorantagonister.43,44
Aripiprazol uppvisar försumbar affinitet för muskarinreceptorer21 vilket, i kombination med dess partiella agonistiska aktivitet för D2- och 5-HT1A-receptorer, skulle kunna förklara de rapporterade förbättringarna av neurokognitiva funktioner hos schizofrena patienter som behandlas med aripiprazol45.
Sammanfattningsvis har aripiprazol, i likhet med andra SGA, god affinitet för flera monoaminreceptorer som i kombination med aktiviteten vid dopamin D2-receptorer kan ge ett tilläggsvärde för dess terapeutiska effekt vid schizofreni såväl som vid bipolär sjukdom.
Receptorprofiler har också betydelse för förekomsten av biverkningar i samband med antipsykotisk behandling. Medan en allmän förbättring av motoriska biverkningar och hyperprolaktinemi har observerats med aripiprazol (partiell agonist) liksom med andra SGA (på grund av deras olika inverkan på dopamin-D2-receptorer),46,47 har uppmärksamhet ägnats åt andra viktiga biverkningar, såsom viktökning, dyslipidemi, diabetes och kardiometabolisk risk.48,49
Och även om dessa effekter troligen är resultatet av komplexa mekanismer kan det finnas en predisposition hos schizofrena och bipolära patienter att utveckla sådana störningar, som kan förvärras av antipsykotisk behandling.50
Den största enskilda korrelationen för viktuppgång i samband med antipsykotisk behandling anses vara antagonismen vid H1-histaminreceptorer,51,52 troligen i samband med antagonismen för serotonin 5-HT2c-receptorer. Aripiprazols måttliga affinitet för H1-histaminreceptorer kan därför förklara dess minimala benägenhet att framkalla viktökning.51
Sedation beror också, om än inte uteslutande, på antagonismen av H1-receptorer. Även om sedering kan krävas och är nödvändig under akuta psykotiska eller maniska episoder, utgör den en negativ faktor för långtidsbehandling och för funktionell återhämtning av schizofrena och bipolära patienter. Den initiala fördelen med användning av APD:er som kännetecknas av hög affinitet för histamin H1-receptorer kan sedan bli en nackdel när de sederande effekterna inte längre behövs. Aripiprazol har låga sedativa egenskaper på grund av sin blygsamma antagonism vid H1-receptorer. Av denna anledning kan det under en inledande behandlingsfas vara användbart tillsammans med en bensodiazepin, som kan dras tillbaka när den akuta episoden är över (se avsnitt: Hantering av ett partiellt svar).
Som det kommer att diskuteras i detalj senare är kunskap om aripiprazols receptorprofiler viktig inte bara för en bättre förståelse av dess kliniska aktivitet, utan också för en lämplig hantering av bytesprocedurer från andra antipsykotika som kanske eller kanske inte har liknande farmakodynamiska profiler.
Om receptormekanismerna representerar primära synaptiska händelser, är den övergripande påverkan på den synaptiska funktionen också beroende av sekundära mekanismer på grund av moduleringen av frisättningen av neurotransmittor. I detta avseende, och i likhet med vad som har rapporterats för andra SGA, kan aripiprazol öka det kortikala dopaminutflödet, en effekt som kan kvarstå efter långvarig administrering16,53 . Oavsett vilka mekanismer som upprätthåller en sådan effekt kan man dra slutsatsen att förmågan att öka de synaptiska nivåerna av dopamin, eller av andra neurotransmittorer, i viktiga hjärnregioner utgör ett tilläggsvärde för antipsykotisk aktivitet och kan också bidra till sekundära förändringar som sätts i rörelse efter upprepad administrering av APD:er.
Om synaptiska mekanismer är ansvariga för snabba läkemedelseffekter som leder till kontroll av akut symtomatologi, är patientstabilisering och funktionsförbättring troligen relaterade till olika mekanismer som sätts i rörelse efter långtidsbehandling. I detta avseende utgör neuroadaptiva händelser som antas förbättra neuronal plasticitet och motståndskraft en viktig komponent i långvarig läkemedelsexponering som så småningom kommer att förbättra förmågan att reagera och anpassa sig till miljöförhållanden, t.ex. stress, som kan utlösa eller påskynda psykiatriska störningar16,54 .-56
Differenta studier har visat att SGA:s förmåga att öka uttrycket av neurotrofa faktorer och öka neurogenesen, medan FGA:s har en negativ inverkan på dessa mekanismer eller på sin höjd saknar aktivitet.16,17
En rad prekliniska studier har genomförts för att undersöka de långsiktiga förändringar som produceras av aripiprazoladministrering på genuttryck och neuroplastiska proteiner. Med hjälp av mikroarray-baserad teknik för genuttrycksprofilering har det visats att långvarig (4 veckor) behandling med aripiprazol (10 mg/kg) kan inducera, i den frontala cortexen, differentiellt uttryck av gener som är involverade i transkriptionsreglering och kromatinremodellering, och av gener som är involverade i psykosens patogenes57.
Aripiprazol, men inte haloperidol, kan öka aktiviteten hos BDNF-promotorn, nivåerna av neurotrofinproteinet samt relaterade signalmekanismer.58
I linje med dessa resultat har Park et al. visat att kronisk administrering av aripiprazol ökar hippocampusuttrycket av BDNF hos normala djur och, ännu viktigare, motverkar den minskning av BDNF-nivåerna som produceras av kronisk stressexponering.59
För övrigt delas de skyddande och neurotrofa effekterna av aripiprazol med olanzapin men inte med det klassiska antipsykotikumet haloperidol.59-61
Vi har nyligen visat att kronisk behandling med aripiprazol kan underlätta BDNF-transkriptionen under akuta utmanande förhållanden, en effekt som är särskilt tydlig i den prefrontala cortexen.62
Denna effekt kan utgöra en viktig mekanism som kommer att främja motståndskraft under ogynnsamma stressiga förhållanden, en förmåga som är defekt hos patienter med psykisk sjukdom. Intressant nog har Yoshimura et al visat att subkronisk behandling av schizofrenipatienter i första episoden med aripiprazol ökar BDNF-nivåerna i plasma.63
Samt sett tyder dessa resultat på en potentiell påverkan av aripiprazol på ”neurotrofa” mekanismer som kan vara kritiska för patienternas funktionella återhämtning, en egenskap som kan delas med andra SGA:er.16
Sammantaget tyder dessa resultat på en potentiell påverkan av aripiprazol på ”neurotrofa” mekanismer som kan vara kritiska för patienternas funktionella återhämtning, en egenskap som kan delas av andra SGA:er.16,17,60,64