Dålig vetenskap
Orsakerna till de flesta kroniska sjukdomar är komplexa, multifaktoriella och dåligt förstådda. Därför är det inte förvånande att felaktiga slutsatser om orsakssamband är relativt vanliga. Gastroenterologer kommer ihåg dogmen ”ingen syra – inget sår” från tiden före Helicobacter eller det föreslagna sambandet mellan mässlingsimmunisering och utvecklingen av Crohns sjukdom (CD). Läkare bör ha en grundläggande förståelse för de bevisnivåer som krävs för att fastställa orsakssamband eftersom denna kunskap är mycket relevant för klinisk praxis. Patienter är ofta oroliga för utvecklingen av en sjukdom eller komplikation efter att ha fått reda på en hypotetisk riskfaktor i media. Tyvärr bygger dessa samband ofta på bevis av dålig kvalitet och visar sig i slutändan vara falska. ”Samband” beskriver en exponering och ett resultat som inträffar oftare än vad som skulle kunna förväntas enbart av slumpen. Däremot är ”orsakssamband” en specifik term som endast används när ett samband är vetenskapligt bevisat och ytterligare kriterier är uppfyllda (tabell).9 Att bevisa orsakssamband är vanligtvis en svår uppgift.
Läkare bör ha en grundläggande förståelse för de bevisnivåer som krävs för att fastställa orsakssamband ….
Tabell
Bradford-Hill-kriterier för att fastställa orsakssamband9
| Kriterium | Beskrivning |
|---|---|
| Styrka | Större associationer representerar med större sannolikhet orsakssamband än mindre observationer. |
| Konsistens | Samma resultat från flera undersökare, i olika populationer, stärker sannolikheten för ett orsakssamband. |
| Specificitet | Sannolikheten för ett orsakssamband ökar om det inte finns någon annan plausibel förklaring till fenomenet. |
| Temporalitet | Exponering för orsaken måste inträffa före effekten i ett lämpligt intervall för att framkalla reaktionen. |
| Biologisk gradient | En större exponering för orsaken bör leda till en högre förekomst av effekten. |
| Precisibilitet | En trovärdig mekanism mellan orsak och verkan ger stöd för ett orsakssamband. |
| Koherens | Sammanhängande resultat från flera datakällor (t.ex. epidemiologi och laboratoriefynd) ökar sannolikheten för ett orsakssamband. |
| Experiment | Experimentella bevis ger större bevis för en kausal effekt än observationsdata. |
| Analogi | Möjligheten för ett orsakssamband stärks när liknande faktorer ger samma effekt. |
Vilka grundläggande verktyg använder epidemiologer för att avgöra om det finns ett giltigt samband mellan en viss sjukdom och en kandidatriskfaktor? Fallrapporter eller serier är den lägsta formen av bevis som finns tillgängliga. I huvudsak är dessa rapporter anekdoter. Det finns ingen kontrollgrupp, och en fallserie kan inte fastställa om det finns ett samband utöver slumpen eller inte. En mer metodologiskt rigorös utformning är fall-kontrollstudier där en grupp patienter med ett visst tillstånd retrospektivt matchas med avseende på viktiga variabler, t.ex. ålder och kön, mot kontroller utan sjukdomen. Den relativa exponeringen för riskfaktorn bestäms sedan. Denna metod har en kontrollgrupp som gör det möjligt att fastställa hur starkt sambandet är genom att beräkna en oddskvot (OR). Fall-kontrollstudier är dock mycket sårbara för bias, både när det gäller urvalet av kontroller och fastställandet av exponeringen för riskfaktorn. Kohortstudier ger starkare bevis för sambandet. I denna metod följs en grupp som löper risk att drabbas av den aktuella sjukdomen prospektivt. Exponeringen för riskfaktorn fastställs och den relativa risken för utveckling av sjukdomen jämförs mellan exponerade och oexponerade personer. Genom kohortstudien elimineras många av de problem med snedvridning som är förknippade med fall-kontrollstudier, och det är möjligt att justera för kända variabler som förväxlar riskerna. Följaktligen är kohortstudier vanligtvis det bästa sättet att fastställa orsakssamband vid sjukdomar hos människor. Slutligen kan randomiserade kontrollerade studier som differentiellt eliminerar en riskfaktor vara kraftfulla instrument för att fastställa orsakssamband; detta tillvägagångssätt är dock ofta ogenomförbart av antingen etiska eller pragmatiska skäl.10,11
Med utgångspunkt i dessa överväganden, vilka bevis finns det för att stödja ett orsakssamband mellan exponering för isoretinoider och IBD? De första fallrapporterna som föreslog detta samband beskrev antingen patienter hos vilka IBD utvecklades efter inledd retinoidbehandling eller patienter med en etablerad diagnos av IBD som fick ett sjukdomsutbrott efter behandlingen.12-15 Därefter samlades rapporter som skickades in till FDA via MedWatch-systemet in och granskades enligt Naranjos skala för sannolikhet för biverkningar av läkemedel.16 Av de 85 fall av IBD som fanns tillgängliga bedömdes 5 % ha ”hög sannolikhet” att vara kopplade till isotretinoin, 68 % ”sannolik”, 27 % ”möjlig” och 0 % ”tveksam”.17 De bevis som denna fallserie ger är dock problematiska eftersom de uteslutande bygger på läkares spontanrapportering av biverkningar, vilket är mycket känsligt för bias, inte har någon kontrollgrupp och inte ger någon information om styrkan i sambandet. Icke desto mindre utgjorde denna rapport, som inte ens uppfyller minimistandarden för att bevisa samband, än mindre orsakssamband18 , grunden för en efterföljande tsunami av rättstvister riktade mot läkare och läkemedelsföretag.
. . advokater har grovt uppblåst rapporteringen av isotretinoinassocierad IBD.
En artikel av Stobaugh och kollegor som nyligen publicerades i Journal of the American Academy of Dermatology illustrerar omfattningen av problemet med att använda fallrapporter som ett epidemiologiskt verktyg.19 I deras analys av Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System-databasen konstaterades att advokater har grovt uppblåst rapporteringen av isotretinoinassocierad IBD. Av de 2214 fall av isotretinoinassocierad IBD som ackumulerades mellan 2003 och 2011 rapporterades anmärkningsvärt nog 87,8 % av advokater, jämfört med endast 6 % av läkare och 5,1 % av konsumenter. Däremot lämnade advokater in endast 3,6 % av de totalt 2 451 314 rapporter om alla biverkningar av läkemedel som myndigheten fick in under denna period. Dessa uppgifter understryker hur känsliga konventionella system för läkemedelsövervakning är för bias.
Viktiga uppgifter från högkvalitativa observationsstudier stöder inte ett samband mellan exponering för isotretinoin och utveckling av IBD.20-23 Två registerbaserade fall-kontrollstudier jämförde patienter med IBD med ålders-, köns- och geografiskt matchade kontroller. I en studie av Bernstein och medarbetare observerades isotretinoinanvändning hos 1,2 % av IBD-fallen 2008 och 1,1 % av de 19 814 kontrollerna (OR, 1,16; 95 % CI, 0,73-1,77).20 På samma sätt fanns det ingen skillnad i isotretinoinexponering för fall med ulcerös kolit (UC) (OR, 1,16; 95 % CI, 0,56-2,20) eller CD (OR, 1,15; 95 % CI, 0,61-2,02) jämfört med kontroller. I den andra studien matchades 8189 fall av IBD med 21 832 kontroller.21 Användning av isotretinoin noterades i 0,29 % respektive 0,16 % av dessa grupper, vilket resulterade i OR på 1,68 (95 % CI, 0,98-2,86) för IBD och 0,68 (95 % CI, 0,28-1,68) för CD. Ett positivt samband observerades dock (OR, 4,36; 95 % CI, 1,97-9,66) för UC. Bidraget från confounders, t.ex. sjukdomens svårighetsgrad och exponering för antibiotika och andra läkemedel, gör att detta resultat ifrågasätts.24,25 Därefter kontrollerades dessa faktorer i en inbäddad fall-kontrollstudie av kvinnor som fick orala preventivmedel.23 I denna population exponerades 10 (0,46 %) av de 2159 IBD-fallen och 191 (0,44 %) av de 43 180 kontrollerna för isotretinoin (relativ risk , 0,99; 95 % KI, 0,52-1,90). På samma sätt fanns det ingen överrisk för CD (RR, 0,91; 95 % CI, 0,37-2,25) eller UC (RR, 1,10; 95 % CI, 0,44-2,70) med isotretinoinexponering. Slutligen finns nu ytterligare uppgifter från en retrospektiv befolkningsbaserad kohortstudie som utvärderade 46 922 patienter som behandlades med isotretinoin, 184 824 patienter som fick topiska aknepreparat och 1 526 946 obehandlade kontroller. I denna studie observerades inget samband mellan exponering för isotretinoin och risken för IBD (rate ratio, 1,14; 95 % KI, 0,99-1,41).22 Dessa resultat bekräftades i en metaanalys av fem studier som visade en sammanlagd RR på 0,94 (95 % KI, 0,65-1,36).23
Viktiga data från högkvalitativa observationsstudier stöder inte ett samband mellan exponering för isotretinoin och utveckling av IBD.
Sammanfattningsvis finns det nu en stor mängd högkvalitativa bevis som motbevisar sambandet mellan isotretinoin och risken för IBD. Trots detta fortsätter den juridiska tsunamin med oförminskad styrka.