Användningen av angiotensin-omvandlande enzymhämmare (ACEI) och angiotensinreceptorblockerare (ARB) hos patienter med allvarlig infektion från coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) har varit föremål för en omfattande debatt. Frågan är om dessa läkemedel är skadliga eller nyttiga i den terapeutiska hanteringen av sjukdomen.
ACEI och ARB:er verkar på renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom att dämpa de hypertensiva effekterna av angiotensin II (fig. 1) . En av kroppens naturliga angiotensin II-dämpare är angiotensinkonverterande enzym 2 (ACE2), ett extracellulärt transmembranenzym som ansvarar för att bryta ner angiotensin II till angiotensin-(1-7)-heptapeptiden. ACE2 är dock den viktigaste receptorn för bindning och upptag av coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vid allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS-CoV-2) i cellen. In vitro-data stödjer faktiskt idén att respiratoriskt epitel, som verkar vara den huvudsakliga vägen för SARS-CoV-2 att komma in i kroppen, har flera olika celltyper med högt ACE2-uttryck. Virusbindning leder till internalisering och enzymatisk nedbrytning av ACE2, vilket främjar hypertensiva effekter genom att öka angiotensin II-nivåerna . ACEI och ARB är terapeutiska eftersom de blockerar angiotensin II-signalering, men deras användning är känd för att inducera högre uttryck av ACE2 vid membranen, vilket skulle kunna möjliggöra ökat viralt inträde, särskilt i lungor, hjärta och njurar . Debatten underblåstes ytterligare av kliniska data från Zhang et al. , som rapporterade att dödligheten av alla orsaker för patienter med COVID-19 var lägre bland patienter som tog ACEI/ARB:er jämfört med patienter som inte tog dessa läkemedel. Dessa resultat föranledde ett uttalande från olika medicinska sällskap som rådde läkare att fortsätta att följa nuvarande riktlinjer för användning av dessa läkemedel hos viruspositiva patienter som lagts in på sjukhus för COVID-19 .
Modell för engagemang av renin-angiotensin-aldosteron-systemet med allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Viruset binder angiotensin-konverterande enzym (ACE) 2 (ACE2) och främjar internalisering av virusreceptorn. Den ACE2-beroende produktionen av angiotensin-(1-7) störs och produktionen av angiotensin II-(1-8) ökar. Förändringar i angiotensinnivåerna förändrar målreceptoraktiviteten i utvalda vävnader. Viktiga organ för genuttryck representeras med bilder, och platser för sekundärt uttryck anges inom parentes. Understrykning anger att uppgifterna endast kommer från cellinjeanalyser. AGT anger angiotensinogen; AT1, angiotensin II typ 1-receptor; AT2, angiotensin II typ 2-receptor; CoV-2, coronavirus 2; COVID-19, coronavirus disease 2019; MAS, mitokondriell samling; TMPRSS2, transmembran serinproteas 2. Expressionsdata hämtades från Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org); organikoner gjorda av Vitaly Gorbachev, Smashicons, Prettycons och Freepik från www.flaticon.com
Det verkar kontraintuitivt att använda ARB:er för att uppreglera ACE2 som terapi, samtidigt som SARS-CoV-2 nedregulerar ACE2 genom viral dockning och endocytos av ACE2-SARS-CoV-2-komplexet. I djurmodeller skyddar dock ARB-medierad uppreglering av ACE2 lungorna mot coronavirusinfektion, förmodligen genom att minska nedströms ACE-producerat angiotensin II och öka angiotensin-(1-7)-heptapeptiden, en potent vasodilator. Även om en fördel av läkemedlet föreslås, behövs större kliniska studier av patienter med COVID-19 för att avgöra om skadorna uppväger fördelarna med att administrera ACEI/ARB-behandling. Förutom dessa modulatorer av RAAS, som kan förskrivas eller eventuellt användas på nytt, kan rekombinant ACE2-enzym fungera som en potentiell terapi genom att binda viruset i blodet . I slutändan kommer det mest framgångsrika tillvägagångssättet troligen att innefatta polyterapi som stör upptag och replikation av viruset och som mildrar värdfaktorns komorbiditeter.