DISCUSSION
Den här patientens presentation är inte ovanlig. Totalt sett är risken för att utveckla ACEI-AAE relativt låg, 0,1 till 0,7 % av mottagarna.1-3 Med tanke på det stora antalet personer (35-40 miljoner individer 2001)4 i USA som tar en ACEI för olika indikationer (dvs. hypertoni, hjärtinfarkt, hjärtsvikt med systolisk dysfunktion, diabetes och kronisk njursjukdom),5 är ACEI-AAE dock den främsta orsaken till läkemedelsinducerat angioödem i USA. Det står för 25-40 % av alla besök på akutmottagningen för angioödem varje år.4
Tidsramen för presentation av ACEI-AAE varierar kraftigt. ACEI-AAE kan inträffa när som helst, från början av behandlingen till flera år efter behandlingen.1,2 I vårt fall inträffade reaktionen efter 5 års ACEI-behandling. I en stor retrospektiv studie inträffade två tredjedelar av angioödemepisoderna inom de första tre månaderna av behandlingen2; det har dock funnits flera fallrapporter som dokumenterat episoder av ACEI-AAE efter flera års stabil behandling, som hos vår patient.1,2,5-7
ACEI-AAE, liksom andra typer av angioödem, kännetecknas av en asymmetrisk, icke-prickande svullnad av subkutana eller submukosala vävnader, som oftast drabbar icke-oberoende områden. Vid ACEI-AAE omfattar de typiska områdena läpparna, tungan, ansiktet och tarmarna (som ofta kännetecknas av episodisk buksmärta). Det saknas klåda eller urtikaria vid ACEI-AAE eftersom förekomsten av urtikaria motiverar misstanke om flera andra etiologier.7,8 ACEI-AAE är typiskt episodisk och följer ofta ett ganska förutsägbart tidsförlopp. I det beskrivna fallet utvecklades svullnaden under flera timmar, vilket anses vara typiskt eftersom ACEI-AAE utvecklas under minuter till timmar, följt av en topp i symtomen och en upplösning under de följande 24 till 72 timmarna. Fullständig upplösning kan dock vara oförutsägbar och kan ta flera dagar, trots att ACEI avbryts.4,7 Typiskt är den rapporterade varaktigheten 2-5 dagar och upplöses spontant och kräver inget ingripande.
Bradykininets roll i ACEI-AAE är väl accepterad. Bradykinin är en inflammatorisk vasoaktiv peptid som leder till ökad kapillärpermeabilitet och fungerar som en potent vasodilator. ACEI blockerar effekterna av det angiotensinkonverterande enzymet (ACE) (även känt som kininas II), vilket påverkar renin-angiotensin-aldosteronvägen och minskar nedbrytningen av bradykinin. Levern producerar angiotensinogen, som omvandlas till angiotensin I i njurarna av renin. Angiotensin I metaboliseras i lungorna av ACE för att producera angiotensin II. Angiotensin II orsakar vasokonstriktion genom stimulering av angiotensin I- och II-receptorn.
Och om ACE är det primära peptidaset som är involverat i nedbrytningen av bradykinin (dessa effekter blockeras av ACEI), deltar angiotensin II också i inaktiveringen av bradykinin.9 Således leder ACEI ytterligare till ökade nivåer av bradykinin genom att minska produktionen av angiotensin II. Detta leder till förhöjda nivåer av bradykinin, vilket också orsakar frisättning av kväveoxid och prostaglandiner, vilket resulterar i vasodilatation och hypotension.9 Förhöjda nivåer av plasmabradykininaktivitet har påvisats hos patienter med ACEI-angioödem.10 De höga nivåerna av bradykinin stimulerar vasodilatationen och ökar den vaskulära permeabiliteten hos de postkapillära venulerna och möjliggör plasmaextravasering till submucosal vävnad, vilket leder till angioödem.6,11
Och även om majoriteten av de patienter som tar ett ACEI aldrig kommer att drabbas av ACEI-AAE finns det olika riskfaktorer som har identifierats med en ökad sannolikhet för sådana reaktioner. Vår patient besatt riskfaktorer, inklusive afroamerikansk etnicitet och daglig aspirinanvändning. Andra riskfaktorer att beakta hos patienter med angioödem är följande: tidigare episoder av angioödem, ålder >65 år, användning av aspirin och andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, kvinnligt kön, rökning, säsongsallergier, användning av mechanistic target of rapamycin inhibitor, en transplantation och en underliggande C1-hämmare-brist (ärftlig eller förvärvad).1,4,10,12,13 Det tycks finnas en minskad risk för angioödem på grund av ACEI:s hos personer med diabetes.1
Den primära behandlingen av ACEI-AAE är först och främst utsättande av det uppiggande läkemedlet och hantering av luftvägarna. Angioödemet försvinner vanligtvis spontant inom 24-72 timmar. Patienter som drabbats av angioödem tillskrivet en ACEI bör aldrig återuppta behandling med denna läkemedelsklass. Förutom utsättande av det uppiggande läkemedlet och hantering av luftvägarna bör de flesta angioödemattacker initialt behandlas som ett histaminmedierat tillstånd eftersom majoriteten av angioödemfallen är histaminmedierade.14
Behandlingen omfattar antihistaminer, glukokortikoider och epinefrin. Även om dessa läkemedel är första linjens behandling av angioödem anses de vara ineffektiva eller minimalt effektiva vid behandling av bradykininmedierat angioödem.3,8 I det här fallet och flera andra rapporterade fall var denna behandling riktad mot histaminmedierat angioödem ineffektiv. Utan något läkemedel som är godkänt för ACEI-AAE,14 är nästa behandling diskutabel men kritisk när symtomen på ACEI-AAE fortsätter att utvecklas och hotar luftvägarna. Det har gjorts studier och rapporter som stöder användningen av olika läkemedel för att behandla symtom på bradykininangioödem och förhindra intubation av luftvägarna. Dessa läkemedel inkluderar syntetiska bradykinin B2-receptoragonister, kallikreinhämmare, färsk fryst plasma (FFP) och komplement-1 esterashämmare (C1-INH).
Icatibant, en syntetisk bradykinin B2-receptorantagonist, är godkänt för akut behandling av HAE-attacker och har visat sig vara effektivt för behandling av ACEI-AAE. Detta läkemedel verkar vara mest effektivt under de första timmarna av angioödemattacken medan svullnaden fortskrider. Effekten av icatibant visades i en randomiserad studie av 27 vuxna som kom till akutmottagningen med angioödem i de övre autodigestiva kanalerna samtidigt som de tog en ACEI.15 Alla försökspersoner som randomiserades till icatibant upplevde initial lindring inom ∼2 timmar och fullständig upplösning av angioödemet inom en mediantid på 8 timmar. I jämförelse hade de som fick standardbehandling (steroider, antihistaminer och adrenalin) upplösning inom en mediantid på 27,1 timmar, med tre patienter som krävde räddningsbehandling (30 mg icatibant och 500 mg prednisolon) och med en som genomgick trakeotomi. 15
Ecallantid (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) är ett rekombinant 60 aminosyror-protein som specifikt hämmar plasmakallikrein. Denna hämning förhindrar nedbrytningen av kininogen med hög molekylvikt till bradykinin, vilket i sin tur leder till nedreglering av kininogen med hög molekylvikt (prekursor till bradykinin),11,16 vilket i sin tur stoppar ackumuleringen av bradykinin. Två randomiserade kontrollerade studier (RCT)16,17 genomfördes för att jämföra effekten av standardbehandling med ecallantid mot standardbehandling med placebo, dock med blandade resultat. I den första RCT16 deltog 50 vuxna som tilldelades antingen ecallantid (30 mg) eller placebo (utöver standardbehandling med glukokortikoider och antihistaminer). Patienterna måste ha presenterat sig inom 12 timmar efter symtomdebuten och ha försämrade symtom eller misslyckats med att förbättra sig under 2 timmar av den inledande observationen. Den primära slutpunkten var berättigande till utskrivning inom 4 timmar efter behandling. Kriterierna för utskrivning uppfylldes inom 4 timmar hos 31 respektive 21 % av de personer som fick ecallantid respektive placebo (95 % konfidensintervall, -14 till 34 %). Även om konfidensintervallen överlappade varandra, vilket visade att det inte fanns någon effekt, visade studien att ecallantid är säkert att använda och kan öka andelen patienter som uppfyller kriterierna för tidig utskrivning med ∼10 %.16
En andra RCT17 genomfördes där 76 vuxna med angioödem på pågående ACEI-behandling presenterade sig för akutvård inom 12 timmar efter symtomdebut. 86 % fick standardbehandling (glukokortikoid, antihistamin, epinefrin) och antingen ecallantid (i doser på 10 mg, 30 mg eller 60 mg) eller placebo. Medeltiden från symtomdebut till behandling var 7,2 timmar, och 72 % av de patienter som fick placebo förbättrades under denna tid. Den primära slutpunkten definierades som berättigande till utskrivning från akutmottagningen inom 6 timmar efter behandling i båda grupperna. Ingen skillnad hittades mellan grupperna.17
FFP (solvent detergent-treated plasma eller FFP) har också visat sig vara effektivt i olika fallrapporter. FFP verkar vid bradykininmedierat angioödem genom att tillföra C1-INH och ACE för att katabolisera de ackumulerade nivåerna av bradykinin.18 I fallrapporter beskrevs administrering av FFP, vilket ledde till en snabb förbättring av ACEI-AAE utan att symtomen återkom ytterligare.19 Dessutom visade en nyligen genomförd retrospektiv kohortstudie att kontrollpatienter, som inte behandlades, oftare intuberades på akutmottagningen och krävde mer långvariga inläggningar på intensivvårdsavdelningen (60 jämfört med 35 %, p = 0,05 respektive 3,5 jämfört med 1,5 dagar, p < 0,001).18
Ett annat alternativ för behandling av ACEI-AAE är användning av renat C1-INH (Berinert). C1-INH fungerar genom inaktivering av plasmakallikrein och faktor XIIa (Hagemanfaktor), vilket antas modulera kärlpermeabiliteten genom att förhindra generering av bradykinin, en potent mediator för kärlpermeabilitet,20 vilket således motverkar den ackumulering av bradykinin som orsakas av ACEI.8,11 Detta har visat sig vara effektivt för ACEI-AAE i olika fallrapporter, med upplösning av symtomen 20 minuter till 2 timmar efter dosering.21-24 Det har dock inte funnits någon placebokontrollerad studie för att bevisa detta. En fallserie8 av 10 patienter med ACEI-AAE som behandlades med i genomsnitt 1 000 U C1-INH visade symtomförbättring vid en genomsnittlig tid på 88 minuter och fullständig upplösning av symtomen vid 10,1 timmar utan behov av ytterligare interventioner. Detta kontrasterades mot 47 historiska patienter som genomgick konventionell behandling (antihistaminer och steroider), med en genomsnittlig tid för fullständig upplösning av symtomen vid 33,1 timmar (tre patienter med trakeotomi och två som intuberades sekundärt på grund av symtomprogress och försämring).8 Denna förbättring efter C1-INH-infusion påvisades trots att patienterna var underdoserade. Den nuvarande föreslagna doseringen är 20 U/kg (godkänd dos för typ 1 och 2 HAE), vilket skulle ha ökat den genomsnittliga dosen till 1500 U. Som noterats i vårt fall behandlades patienten med 3000 U vid en dosering på 20 U/kg och upplevde en förbättring av symtomen inom 15 minuter efter administreringen.