KOMMENTAR
Acetazolamid har använts för behandling av episodisk ataxiatyp 2, med fördel hos 50 till 75 % av patienterna.1,2 I episodisk ataxiatyp 1 var acetazolamid också effektivt för att minska anfallsfrekvensen.3 Acetazolamid är också effektivt vid periodiska förlamningar.4 Karbonikanhydrashämmare har använts för att förebygga höjdsjuka, för att sänka det intraokulära trycket vid öppenvinkelglaukom och för att behandla refraktär frånvaroepilepsi, myoklonisk epilepsi och katameniell epilepsi som en del av multipelmedicinska behandlingar. Acetazolamid har nyligen använts vid hemiplegisk migrän och idiopatisk intrakraniell hypertension.5,6
Acetazolamid är en icke-bakteriostatisk sulfonamid som innehåller en sulfonamidfunktionell grupp men saknar antibiotisk aktivitet. Sulfonamiderna omfattar följande: (1) Sulfonylarylaminer, som har en sulfonamidgrupp knuten till en abensenring med en osubstituerad amin i N4-position (antibiotika, särskilt sulfanilamid och sulfametoxazol); (2) de icke-sulfonylarylaminer, som har en asulfonamidgrupp som är knuten till en cyklisk struktur utan aminpartiet i N4-position (kolsyreanhydrashämmare, sulfonureider, loopdiuretika, tiazider,cyklooxygenas 2-hämmare och proteashämmare), och (3) de enkla sulfonamiderna, som har en sulfonamidinparti som inte är direkt knuten till en ringstruktur (triptaner, topiramat, probenecid, etc).7 Patienter med allergi mot sulfonamidantibiotika har ansetts löpa risk för korsreaktivitet8 .
Sulfonamidantibiotikareaktioner omfattar hela Gell-Combs spektrum av överkänslighet (typ 1-4). Typ 1-reaktioner är IgE-medierade och inkluderarurtikaria, angioödem och anafylaxi med kardiovaskulär kollaps. När det gäller sulfonamidantibiotika är IgE:s interaktion mycket stereospecifik och riktas mot det ometaboliserade moderläkemedlet vid den heterocykliska N1-ringen, men inte mot antibiotikans sulfonamidgrupp.9,10 Det är därför osannolikt med en typ 1-korsreaktion vid överkänslighet mellan ett sulfa-antibiotikum och ett icke-antibiotikum som acetazolamid, som saknar N1-ringen.
Typ 2-reaktioner innebär IgM- eller IgG-medierade cytotoxiska angrepp på celler, vilket leder till hemolytisk anemi, neutropeni, trombocytopeni och kärlkramp. När det gäller sulfonamidantibiotika är dessa humorala överkänslighetsreaktioner inte riktade mot moderläkemedlet utan beror i stället på att antikroppar associeras med läkemedelsmetaboliter.11 Läkemedelsmetaboliter spelar också en roll vid typ 3-överkänslighetsreaktioner, som innebär att det bildas immunkomplex av antigen-antikroppar i serum och att dessa komplex deponeras i vävnader och organ i hela kroppen (glomerulonefrit, artrit, serumsjuka, Arthus-reaktion), och vid sulfamidöverkänslighetssyndromet, som kännetecknas av serumsjuka, feber, utslag och organdysfunktion och som kan utvecklas till Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. Sulfonamidantibiotika bildar flera metaboliter, men de flesta överkänslighetsreaktioner beror på hydroxylering i N4-positionen av CYP2C9.12 Eftersom icke-antibiotiska sulfonamider inte innehåller någon N4-amingrupp bildar de inte dessa reaktiva metaboliter och orsakar inte heller typ 2- eller 3-överkänslighetsreaktioner eller sulfonamidöverkänslighetssyndrom.
Typ 4-reaktioner är fördröjd typ av överkänslighet som förmedlas av sensitiserade T-celler. Dessa reaktioner orsakar makulopapulärt utslag, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.13 När det gäller sulfamidantibiotika skapar bindningen av läkemedelsmetaboliter till självproteiner nya epitoper som stimulerar T-cellerna att angripa inhemska vävnader.14 Bildandet av de reaktiva metaboliterna är stereospecifikt: generering av korsreaktiva metaboliter av de dåvarande monoantibiotiska sulfonamiderna (inklusive acetazolamid) är mekanistiskt osannolikt och förekommer inte in vitro.15
Nyligen visades att antibiotikainducerad epidermal nekrolys kan bero på direkta, läkemedelsspecifika cytotoxiska effekter mot keratinocyter snarare än på bildning av metaboliter. Korsreaktionen visade sig vara extremt stereospecifik, så att endast ett fåtal mycket närbesläktade sulfonamidantibiotika, och inga sulfonamider som inte är antibiotika, kunde reproducera T-cellsaktiveringen.16
Inom de argument som bygger på kemisk och immunologisk analys har man i granskningar också funnit få kliniska eller farmakologiska bevis som tyder på korsreaktivitet mellan sulfonamidantibiotika och acetazolamid.17,18
Och även om fallrapporter har beskrivit anafylaktiska reaktioner på acetazolamid och postulerat en korsreaktion med sulfonamidantibiotika har testning för asulfonylarylaminallergi inte utförts.8,19
I en annan artikel20 var skintestning av en patient med en allergisk reaktion mot acetazolamid positiv för asulfonamidlösning. Anafylaxi mot ett läkemedel utan tidigare exponering är dock osannolik eftersom IgE-reaktioner av typ 1 är beroende av redan bildade antikroppar. Patienten hade aldrig fått acetazolamid. Det positiva hudtestet kan alltså vara en pågående IgE-medierad sulfonylarylaminallergi snarare än en korsreaktion mot acetazolamid, som inte har den kemiska struktur som krävs för att framkalla en sulfonylarylaminreaktion av typ 19,10,15.
Som följd av bristen på tillgängliga kliniska eller farmakologiska bevis för korsreaktivitet mellan sulfonamidantibiotika och acetazolamid kan acetazolamid användas för att behandla patienter med episodisk ataxi och periodisk förlamning. Av våra tre sulfonamidallergiska patienter förbättrades symptomen hos två av dem efter behandling med acetazolamid och ingen av de tre hade en överkänslighetsreaktion. Vi drar slutsatsen att sulfonamidallergi inte bör vara en kontraindikation för behandling med acetazolamid hos patienter med neurologiska kanalopatier.