Kodeletion av kromosomarmarna 1p & 19q
Den kombinerade förlusten av en kopia av kromosomarmarna 1p och 19q förekommer i majoriteten av oligodendrogliom och anaplastiska oligodendrogliom samt i ett stort antal oligoastrocytom och anaplastiska oligoastrocytom. Det är en följd av en obalanserad translokation mellan kromosomerna 19 och 1 med förlust av den derivativa kromosomen t(1p;19q). Denna signatur är en stark prognostisk faktor och även en prediktiv faktor för svar på kemoterapi och strålbehandling.
Kodeletion av kromosom 1p och 19q är en tidig genetisk händelse i oligodendroglial tumörigenes. Dess prediktiva effekt rapporterades först av Cairncross et al. som visade att kodeletionen var en stark prediktor för svar på procarbazin-, lomustin- och vincristin (PCV)-regimen och längre progressionsfri överlevnad hos anaplastiska oligodendrogliom. 1p/19q-kodeletion har också visat sig vara prediktivt för ett bättre resultat hos patienter med oligodendrogliala tumörer som behandlas med strålbehandling. I både låggradiga och anaplastiska oligodendrogliom predicerar 1p/19q-kodeletion längre progressionsfri överlevnad och total överlevnad efter kemoterapi, strålbehandling eller båda. Medianöverlevnaden är 12-15 år i låggradiga oligodendrogliom och mer än 7 år i anaplastiska oligodendrogliom med 1p/19q-kodeletion, jämfört med 5-8 år respektive 2-3 år i avsaknad av grad I. Huruvida 1p/19q-förlust är prediktivt för terapins effektivitet eller bara indikerar en annorlunda naturalhistoria är fortfarande oklart och tillgängliga data är motsägelsefulla: å ena sidan fann Weller et al. ingen skillnad i utfallet beroende på 1p/19q-status hos patienter med oligodendrogliala tumörer av graderna II och III som inte fick strålbehandling och kemoterapi. Å andra sidan visade Ricard et al. att tillväxten är betydligt långsammare i 1p/19q-kodeletion jämfört med tumörer av grad II utan kodeletion.
Skillnaden mellan fullständig och partiell förlust av kromosom 1p är särskilt viktig på grund av deras motsatta prognostiska betydelse: partiella distala deletioner av kromosom 1p förekommer i astrocytiska tumörer och är förknippade med ett dåligt utfall, medan förlusten av hela kromosom 1p – förknippad med hel 19q-deletion – är ett vanligt förekommande kännetecken för oligodendrogliala tumörer och förutspår gynnsamt utfall i denna tumörtyp. I detta sammanhang är valet av tekniker för att identifiera kodeletionen särskilt viktigt: vissa allmänt använda tekniker som FISH (särskilt när endast lokus 1p36 testas) eller analys av mikrosatellitmarkörer kan misslyckas med att specifikt skilja denna fullständiga kodeletion av 1p/19q från partiella deletioner. Mer specifika och kraftfulla metoder, t.ex. komparativ genomisk hybridiseringsarray eller kromosomarmmålning, bör föredras för att särskilja båda typerna av 1p-förluster och för att identifiera t(1q;19p). Alla tidigare försök att identifiera den förmodade genen som är inblandad i translokationen – inklusive kartläggning av arvsmassan med hög densitet – har misslyckats, och mekanismen som driver denna translokation är fortfarande okänd.
Kodeletionen 1p/19q är ömsesidigt uteslutande med TP53-mutation och EGFR-amplifiering, ofta associerad med MGMT-promotormetylering och alltid associerad med en IDH1- eller IDH2-mutation (se senare). Hypermetylering av MGMT-promotorn är betydligt vanligare och andelen metylerade CpG-platser var betydligt högre i tumörer med 1p/19q-kodeletion jämfört med intakta 1p- och/eller 19q-tumörer. Den höga frekvensen av MGMT-promotormetylering i gliom med 1p/19q-kodelektion kan delvis förklara deras kemosensitivitet. Microarray genuttryck visade att 1p/19q-kodelektionsgliom har en proneural genuttrycksprofil, som har förknippats med en god prognos i höggradiga gliom. En av de mest differentiellt uttryckta av dessa proneurala gener var INA, som kodar för α-internexin (INA), ett neurofilamentinteragerande protein. I ett försök att identifiera en enkel och tillförlitlig markör för 1p/19q-kodeletion i gliom utvärderade vi INA-uttrycket med immunohistokemi i en serie av 122 gliom. I oligodendrogliala tumörer är INA-uttrycket en surrogatmarkör för 1p/19q-kodeletion med en specificitet på 86 %, en känslighet på 96 %, ett positivt prediktivt värde på 76 % och ett negativt prediktivt värde på 98 %. I gliom av grad III var positivt INA-uttryck, i likhet med 1p/19q-kodeletion, korrelerat med bättre progressionsfri överlevnad (52,6 vs 8,7 månader) och total överlevnad (121,1 vs 31,4 månader).
Eftersom det är en stark prognostisk faktor i både låggradiga och anaplastiska oligodendrogliom, och är förutsägande för svar på både kemo- och strålbehandling, används 1p/19q-kodeletion för närvarande som ett urvalskriterium (t.ex, European Organisation for Research and Treatment of Cancer 26053-22054 och North Central Cancer Treatment Group N0577 trials i anaplastiska gliom) eller stratifieringskriterium (t.ex. EORTC 22033-26033 och ECOG E3F05 trials i låggradiga gliom) i pågående kliniska prövningar.