Primärt hyperchylomikronemisyndrom eller hyperlipoproteinemi typ 1 (HLP-1) enligt Fredrickson-klassifikationen är en genetisk sjukdom som kännetecknas av kraftigt förhöjda triglycerid- och chylomikronnivåer i blodet, vilket medför en hög risk för pankreatit och andra komplikationer.1 Syndromet orsakas av mutationer i den gen som kodar för enzymet lipoproteinlipas (LPL) eller, mer sällan, av mutationer i gener som kodar för andra proteiner som krävs för LPL:s funktion.2 Tillståndet diagnostiseras vanligen i barndomen,1 en ålder för vilken användningen av lipidsänkande läkemedel är kontroversiell.
Vi rapporterar fallet med en treårig flicka utan familjehistoria av släktskap eller primär hyperlipidemi som remitterades på grund av allvarlig hypertriglyceridemi (8492mg/dL) och hyperkolesterolemi (584mg/dL) som uppmättes vid två års och 10 månaders ålder. En fysisk undersökning visade en vikt på 17 kg, en längd på 98 cm och ett kroppsmasseindex på 17,7 kg/m2 (mellan 90:e och 97:e percentilen). Eruptiva xantomer fanns i ansiktet, på axlarna, på skinkorna samt på övre och nedre extremiteterna. Vid undersökning av ögats fundus fann man lipemia retinalis, och vid palpation av buken upptäcktes hepatomegali utan splenomegali. Upprepade lipidprofilundersökningar visade en laktosartad plasma som innehöll 475 mg/dL totalt kolesterol, 4727 mg/dL triglycerider och 32 mg/dL HDL-kolesterol. Lipoproteinelektrofores visade en markant förhöjning av endast chylomikroner. En fullständig blodstatus visade normokrom, normocytär anemi (10,2 g/dL). En ultraljudsundersökning av buken bekräftade hepatomegali.
Baserat på patientens kliniska tecken och symtom och på data från kompletterande tester diagnostiserades patienten med HLP-1 och ordinerades en fettsnål kost (18 g/dag) och tillsats av medelkedjiga triglycerider (30 ml dagligen i sallader). Trots detta återbesöktes patienten efter två månaders behandling för buksmärtor, och testerna visade en triglyceridnivå på 3273mg/dL. Det fanns ingen förhöjning av leverenzymer eller amylas. Med tanke på den kvarstående hypertriglyceridemin förordnades patienten ciprofibrat, 50 mg dagligen efter kvällsmaten, vilket gav en betydande klinisk förbättring efter fyra månaders behandling. Lipidnivåerna var följande: Lipidvärdena var följande: 191 mg/dL totalt kolesterol, 169 mg/dL triglycerider, 44 mg/dL HDL-kolesterol och 112 mg/dL LDL-kolesterol. Transaminas- och kreatinfosfokinasnivåerna var inte förhöjda.
En genetisk analys fann inga förändringar i gensekvensen av apolipoprotein C-II (APOC2), apolipoprotein A-V (APOA5) och GPIHBP1 (proteinet som transporterar LPL till kapillärerna och som tjänar som plattform för chylomikronhydrolys som förmedlas av detta enzym). Analys av LPL-genen (LPL) visade en variant av promotorn 1-281C??T som inte var förknippad med någon mutation.
Efter två års behandling med ciprofibrat hade patienten inte upplevt nya episoder av buksmärta eller nya eruptiva xanthomer. Lipidnivåerna vid den senaste bedömningen omfattade 212 mg/dL totalkolesterol, 307 mg/dL triglycerider, 112 mg/dL LDL och 37 mg/dL HDL.
Inom barn definieras hypertriglyceridemi som triglyceridnivåer i plasma över den 95:e percentilen för ålder och kön, och HLP-1 är det bästa exemplet på allvarlig hypertriglyceridemi.3 HLP-1 är en sjukdom med autosomal recessiv nedärvning, och screening av förstagradssläktingar krävs därför. Vår patient hade dock inga syskon och hennes föräldrar hade inga förändringar i lipidprofilen. Det bör noteras att varianten av promotorn 1-281C??T i LPL-genen inte har rapporterats i litteraturen, men den kan inte ha orsakat den hypertriglyceridemi som hittades hos patienten eftersom den inte orsakar några förändringar i aminosyrasekvensen och därför inte försämrar LPL-funktionen. I detta avseende visade Surendran et al.2 hos 86 personer med svåra former av hypertriglyceridemi att gemensamma varianter hittades i LPL och APOA5 i 26 % av fallen och att ingen mutation hittades i 21 % av fallen. Dessa uppgifter öppnar nya vägar för studier av nya kandidatgener som reglerar triglyceridmetabolismen. Det finns inget samband mellan genotyp och fenotyp, men kvinnor med HLP-1 drabbas ofta av anemi,4 vilket också konstaterades hos vår patient.
Den grundläggande behandlingen består av fettrestriktion via kosten till högst 20 g/dag5; hos den här pediatriska patienten var dock följsamheten till kosten dålig på grund av den låga smakligheten. Användning av medelkedjiga triglycerider rekommenderas också, eftersom de kommer in i blodomloppet utan att införlivas i chylomikroner.5
Fibronsyraderivat (fibrater) rekommenderas för behandling av hypertriglyceridemi. Dessa är agonister av den peroxisomproliferatoraktiverade receptorn alfa och minskar de extracellulära triglyceridnivåerna genom att inducera transkription av LPL-genen och minska uttrycket av apolipoprotein C-III-genen, en LPL-hämmare.6 Såvitt vi vet har inget annat fall av HLP-1 som behandlats med ciprofibrat rapporterats i litteraturen. Det finns dock belägg för effektiv och säker användning av gemfibrozil 300 mg hos två barn med HLP-1 i åldrarna sju och fyra år.7 Genotypning utfördes inte i dessa fall, men det finns belägg för att patienter med en heterozygot mutation i APOA5 svarar adekvat på medicinsk behandling.4 Det kan alltså vara så att svaret på fibrater hos patienter med HLP-1 är beroende av att det finns en signifikant kvarvarande LPL-aktivitet.
De huvudsakliga biverkningar som härleds från användning av fibrater är gastrointestinala. Wheeler et al.8 genomförde en prospektiv, randomiserad studie på 14 barn med familjär hyperkolesterolemi som behandlades med bezafibrat och fann god tolerabilitet och inga negativa effekter på både tillväxt och pubertetsutveckling.
Det finns nu bevis som talar för användning av genterapi hos patienter med HLP-1. Tillgången till dessa nya medel är begränsad, och användningen av genterapi kräver att den orsakande mutationen i LPL-genen upptäcks och att det inte finns någon LPL-massa, så att vår patient skulle ha uteslutits som en lämplig kandidat. Nutritionshantering i kombination med användning av fibrater kan därför vara ett effektivt och säkert alternativ för barn med primärt hyperchylomikronemisyndrom.
Intressekonflikter
Författarna har inga intressekonflikter relaterade till detta manuskript.