En undersökning som utfördes 2003 av institutet för biomedicinsk och farmaceutisk forskning i Nürnberg visade att över 90 % av eurosedlarna innehöll spår av kokain. År 2009 rapporterade University of Massachusetts liknande resultat för amerikanska sedlar. I båda fallen angavs användningen av ihoprullade sedlar för att ”sniffa” kokain som grundorsaken till kontamineringen, även om båda studierna erkände att överföringen mellan sedlar i uttags- eller räkneautomater hade överdrivit omfattningen av denna ”rekreationsanvändning” av sedlar.
Men även om denna variant av näsadministrering inte finns med i någon av de etablerade farmakopéerna, är dessa studier en påminnelse om att näsan erkänns som ett mycket bekvämt sätt att administrera mediciner, vare sig det är formellt ordinerat eller inte. Ursprungsbefolkningen i Nord- och Sydamerika använde sig redan för århundraden sedan av nasal tillförsel av tobakssnus och en mängd psykotropa örtblandningar. Indiska och persiska dokument visar att läkare och apotekare i stor utsträckning använde näsan för att behandla en rad olika sjukdomar redan på medeltiden.
I Europa och Förenta staterna ökade intresset för nasal administrering från och med 1980-talet. Som ett resultat av detta har under de senaste tre decennierna en del utmärkt forskning, tillsammans med en mycket innovativ utveckling av formuleringar och anordningar, avslöjat betydande möjligheter för nasal administrering och därigenom genererat en avsevärd marknadstillväxt vid sekelskiftet. Beroende på vilken undersökning man läser uppskattas den globala marknaden för nasal läkemedelstillförsel nu till cirka 8,5 miljarder dollar. Marknadstillväxten för nasala produkter låg på cirka 20 % per år vid sekelskiftet, men ligger för närvarande närmare 6 %. Nasal tillförsel är fortfarande mycket lovande, men vi bör också vara medvetna om att nasal tillförsel inte är utan utmaningar.
Varför, vad, var och hur?
I början av 1990-talet minns jag att en högt uppsatt person från ett stort läkemedelsföretag avfärdade nasal tillförsel som ”något för en rinnande näsa och inte mycket annat”. Med tanke på att Team vid den tidpunkten höll på att utveckla en framgångsrik näsanordning för en hormonbaserad systemisk behandling och tidigare hade arbetat med ett antal andra innovativa behandlingar som levererades via näsan, blev jag något upprörd. För någon som är verksam utanför de områden där näsan var en lovande leveransväg var den åsikt som uttrycktes dock kanske förståelig. I dag finns det en större medvetenhet om anordningsbaserad läkemedelstillförsel i allmänhet, och särskilt om nasal tillförsel. Så var finns de fokuspunkter där nasal tillförsel har något att erbjuda och varför kan den vara bättre än alternativa, kanske bättre förstådda administreringsvägar?
– Låt oss börja med varför
Näsan utgör ett stort område med högt vaskulariserad, tillgänglig slemhinna. Tillförseln är icke-invasiv och undviker förstapassagerande hepatisk metabolism, med utmärkt biotillgänglighet och snabb verkan i många fall. Erkännandet av dessa egenskaper var en viktig faktor för den snabba tillväxten av nasalt tillförda läkemedel, särskilt i systemiska tillämpningar, under 1980- och 1990-talen.
– Vilka tillstånd och behandlingar lämpar sig då för den nasala vägen?
Rinnande näsor är fortfarande en olägenhet, och det är ingen större överraskning att receptfria avsvällande medel och receptbelagda allergiterapier fortfarande står för 70-80 % av den nasala marknaden i värde. Det här segmentet handlar främst om stora volymer av lågprisprodukter. Resten av marknaden består nästan helt och hållet av en rad receptbelagda systemiska terapier, med lägre försäljningsvolymer men betydligt dyrare produkter. Läkemedel och tillstånd som behandlas inkluderar följande:
- Vacciner: Nässlemhinnan är en utmärkt plats för vaccinering. ”FluMist®/Fluenz” för influensa är licensierat i EU och USA och vacciner för ett antal andra sjukdomar är under utveckling, inklusive influensa H1N1, Norovirus och West Nile-virus.
- Hormoner: Det finns ett stort intresse för nasal tillförsel av en rad hormoner, bl.a. bisköldkörtelhormon (PTH) för behandling av osteoporos och humant tillväxthormon (HGH). För intranasalt HGH hävdas resultat som är jämförbara med injektion.
- CNS: Sumatriptan, för migränlindring, introducerades först som nässpray av Glaxo 1997, vilket ger ett snabbt verkande, nålfritt alternativ till injektion. AstraZeneca introducerade en nässprayversion av sin migränbehandling med Zolmitriptan 2002.
- Genombrott för cancersmärta: PecFent® lanserades av Archimedes Pharma 2010 som en nässpray med Fentanyl, ett kraftfullt opioidanalgetikum, formulerad för att gelera i kontakt med nässlemhinnan, varifrån det snabbt absorberas för att ge lindring.
- Räddningsmedicin: Nasalt tillfört Midazolam för behandling av epileptiska anfall är enkelt, snabbt, kräver inga nålar och har en mycket snabb verkan. Resultaten är uppmuntrande och godkännandet i EU väntas inom kort. Alternativa administreringsvägar (IV eller IM-injektion eller rektalt) innebär nålar, kan vara besvärliga att använda och har fördröjd effekt.
- Överdosering av heroin: Ett annat område för räddningsbehandling är heroinöverdosering. Naloxon, en opioidantagonist som reverserar effekterna av opioidöverdos, har visat sig vara mycket effektivt i nasalt administrerat format, med liknande fördelar som vid räddningsbehandling av anfall.
Som generalisering kan man säga att lipofila läkemedel lämpar sig bättre för nasalt upptag än hydrofila läkemedel, även om formuleringar har utvecklats för att kompensera för dåligt upptag av de senare. När det gäller molekylvikt anses 1 kDa i allmänhet vara en praktisk gräns, men återigen har innovativa formuleringar och förstärkare utvecklats för att möjliggöra leverans av större molekyler, t.ex. PTH med en molekylvikt på 4,18 kDa.
– Var?
Självklart stoppar vi upp medicinen i näsan – är det så? Nej, inte riktigt. Näsan är ett komplext organ. Den främre delen (den synliga delen) är till stor del klädd med icke-cilierat, skivepitel och är inte den föredragna platsen för läkemedelstillförsel. För de flesta systemiska tillämpningar är det turbinaten eller concha, som är rullar längs sidorna av näsgångarna och som är täckta av slemhinnevävnad med pälsar, som är den plats där absorptionen huvudsakligen äger rum. Nervfibrerna från luktbulben (i frontalhjärnan) sträcker sig genom en tunn, perforerad del av skallen (den kribriformiska plattan) för att presentera en hög täthet av luktreceptorceller i näshålan. Dessa bildar en förbindelse från näsan till hjärnan och går förbi blod-hjärnbarriären.
– Slutligen, hur
Användarteknik och utformning av anordningen för maximal användbarhet är en aspekt av detta ämne, medan rätt formulering är den andra. Det är alltid bäst att överväga formuleringen och utformningen av anordningen samtidigt, tidigt i utvecklingen av en kombinationsprodukt, men detta gäller särskilt vid nasal administrering. Utbudet av tillgängliga anordningar och formuleringar är omfattande, så här är bara några observationer på toppnivå, främst när det gäller nässprayer (det vanligaste formatet jämfört med droppar eller geler):
Användarteknik och utformning av anordningar är inte lätt att separera:
Idealt bör sprayprestanda vara operatörsoberoende – det är fördelaktigt med mekanismer som ”utlöser och avger” vid ett fastställt krafttröskelvärde. Placeringen i näsborren är helt klart viktig – konstruktioner som uppmuntrar till korrekt placering i näsborren och som bibehåller apparatens position under aktiveringen underlättar konsistensen. Innovativ teknik som Aerogen nasal mesh nebuliser, OptiNose Bi-directional nasal delivery system eller Impel Neuropharma Precision Olfactory Delivery (POD) gör gällande att man kan rikta in sig på viktiga områden i näshålan. En bra teknik kan göra stor skillnad. Vi får dock inte glömma att det verkligen kan ge bättre resultat om man läser en väl förberedd bruksanvisning (IFU) – och följer den. Dåliga vanor lär man sig lätt med receptfria produkter eftersom många av oss helt enkelt kastar bort bruksanvisningen. Enkla idéer kan vara effektiva; den ”kontralaterala” tekniken (vänster hand, höger näsborre och vice versa) leder sprayen bort från septum och mot turbinaten.
En vätskedos på över 100 μl per näsborre resulterar i allmänhet i slöseri (ner i halsen eller på överläppen). Även vid eller under 100μl rensar näsans cilier slem snabbt och kontinuerligt, så ett långsamt absorberat läkemedel kan rensas (hamna i magsäcken) före absorptionen, vilket resulterar i dålig effekt. Formuleringar som förbättrar absorptionen eller som uppmuntrar vidhäftning till slemhinnan för att möjliggöra kontrollerad absorption (t.ex. PecFent®, se ovan) har visat sig vara effektiva. Pulverformuleringar, snarare än vätskor, är ett annat svar på utmaningen med ”100 μl”, även om man fortfarande måste ta itu med den mukociliära rensningen. Konserveringsmedelsfria formuleringar har blivit allt vanligare och är bättre för patienten på många sätt, men produkter med flera doser kräver ändringar i utformningen av anordningen för att undvika kontaminering av anordningens innehåll, med tanke på att dessa anordningar regelbundet förs in i näsan.
Anordningen är gränssnittet mellan läkemedel och patient, så den måste vara tillförlitlig och effektiv, men också lätt att använda på rätt sätt. För att vara terapeutiskt effektiv måste formuleringen göra det möjligt för den aktiva ingrediensen att tas upp av målvävnaden. Om man gör allt detta rätt kan man få utmärkta resultat – ett fragmentariskt tillvägagångssätt kan vara mindre tillfredsställande.
Inget är dock någonsin okomplicerat….
Och så är det med nasal läkemedelstillförsel. Vissa problem har uppstått, bland annat:
Skador på nässkiljeväggen, särskilt vid frekvent användning av receptfria avsvällande medel. Utan tvekan kan skador – allt från skorpbildning och ömhet upp till (mycket sällsynta) fall av perforering – uppstå. I de allmänna anvisningarna anges dock i allmänhet att dessa produkter inte bör användas längre än tre till fem dagar, medan de flesta fall av skador på nässkivan inträffar efter längre användningsperioder. Bortsett från frågor om skador på septum, innebär ”rebound congestion” – där det avsvällande medlet blir ineffektivt vid överdriven användning – att det är meningslöst och potentiellt skadligt att ignorera IFU:n.
En ökad risk för cancer har förknippats med långtidsanvändning av nasalt kalcitonin vid behandling av osteoporos. Som en följd av detta drogs kalcitonin-nässprayer tillbaka från den europeiska marknaden i augusti 2012, i USA från mars 2013 och i Kanada från oktober 2013. Med detta sagt är det värt att tillägga att injicerat kalcitonin numera också har varningar om långtidsanvändning och ökad cancerrisk.
I oktober 2000 användes ett nyligen licensierat nasalt inaktiverat influensavaccin i Schweiz, men 46 fall av Bell’s Palsy rapporterades bland de behandlade. Senare undersökningar visade att detta kunde ha samband med det specifika adjuvans som användes, men vaccinet drogs tillbaka. Trots detta fortsätter nasal vaccinering att vara allmänt accepterad av tillsynsmyndigheterna.
Som alla andra läkemedel eller kombinationsprodukter kan komplikationer och problem uppstå. Även om alla ansträngningar görs för att identifiera problem innan produkten släpps ut, förekommer det ibland biverkningar som ibland leder till att produkten dras tillbaka.
Vad händer härnäst?
Nasal administrering är inte en universell patentlösning, men det är inte heller någon annan administreringsväg. Nasal administrering kan dock göra vissa saker mycket bra och har vissa fördelar, bl.a. att man slipper vassa föremål, att det är relativt lätt att använda och att det är acceptabelt för patienten. Nasal administrering har redan använts för att omdisponera flera befintliga läkemedel och vi kan förmodligen förvänta oss fler tillämpningar av nasal administrering för livscykelhantering framöver. Men om vi tittar längre bort mot horisonten, vad händer då?
Leverans av biologiska läkemedel för behandling av CNS-sjukdomar som Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och stroke har varit ett uppdrag i många år. Både OptiNose och Impel hävdar förbättrad tillgång till luktregionen och i april 2013 publicerade Impel Neuropharma resultat som visade att deras POD-enhet kunde deponera en radiomärkt tripeptid i den djupa näshålan med efterföljande snabb och betydande leverans till CNS.
Det finns också ett intresse för möjligheten att leverera cellbaserade terapier för att bota neurodegenerativa sjukdomar, som Parkinsons sjukdom. En mycket intressant studie, som leddes av universitetssjukhuset i Tübingen 2011, visade att meschenchymala stamceller, som levererades till hjärnan hos råttor via den nasala luktregionen, resulterade i ett betydande återställande av neurodegenerativa skador och av den motoriska funktionen.
Detta är bara ett par exempel och det är för tidigt att föreslå att en nässpray kan vända effekterna av en stroke eller ett liknande mänskligt tillstånd på kort sikt. Men de framsteg som gjorts under de senaste 30 åren förtjänar att erkännas. Och på områden som smärtlindring, akutbehandlingar, hormonleveranser och vaccinationer har nasala leveranser fortfarande mycket att erbjuda – förutsatt att vi behåller ett gemensamt fokus på läkemedlet, formuleringen, leveransanordningen och patienten.
Acknowledgements
Statistik för nasala leveranser tenderar att sammanföras med statistik för leveranser via inandning, trots att den enda gemensamma faktorn i allmänhet är kopplingen till andningsvägarna. Därför är det svårt att få fram specifika siffror för marknaden för läkemedel för nasal administrering. Teamet vill därför tacka Dr René Bommer för hans tillstånd att använda uppgifter om marknaden för nasala läkemedel som undersökts och publicerats av pharmAccel Consulting och även för hans goda råd och användbara observationer om den nasala läkemedelsförsörjningen.