Rasburikas
Rasburikas omvandlar urinsyra till allantoin, en mycket löslig metabolit som utsöndras av njurarna (se den gröna linjen i fig. 36.2). Till skillnad från de flesta andra däggdjur saknar människan ett funktionellt uratoxidasenzym på grund av en nonsensmutation i den genetiska sekvensen. Rasburikas sänker serumurinsyranivåerna snabbt och har få biverkningar (se fig. 36.1).1,25,33 Rasburikas är dock kontraindicerat hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist på grund av den höga risken för utveckling av methemoglobinemi och hemolytisk anemi efter administrering av dessa medel, på grund av nedbrytningen av urinsyra till väteperoxid.1
I vuxna med hög risk för tumörlysesyndrom kan inte ens rasburikas helt förhindra morbiditet. Hos 755 patienter med NHL eller akut leukemi med hög risk för tumörljussyndrom som fick rasburikas för förebyggande eller behandling av tumörljussyndrom dokumenterades till exempel en 5,3 % incidens av tumörljussyndrom (inklusive både laboratorie- och kliniskt tumörljussyndrom).34 Sju patienter i denna studie avled av tumörljussyndrom (0,9 % av alla patienter och 17,5 % av patienterna med tumörljussyndrom). I en multinationell studie av 235 pediatriska patienter med NHL med B-celler i avancerad fas som behandlades med samma kemoterapiprotokoll fick alla amerikanska patienter allopurinol (eftersom rasburikas ännu inte var tillgängligt i landet). 27 % drabbades av tumörlysesyndrom och 15 % behövde dialys. Däremot fick alla franska patienter rasburikas; 11 % drabbades av tumörlysesyndrom och endast 3 % krävde dialys.35 Risken för tumörlysesyndrom beror alltså inte bara på tumörrelaterade riskfaktorer utan också på den stödjande behandling som används (figurerna 36.1, 36.6 och 36.7). En randomiserad studie av förebyggande av tumörlysesyndrom hos 280 vuxna dokumenterade en 49-procentig minskning av laboratorietumörlysesyndrom (P < .05) men ingen förändring av det kliniska tumörlysesyndromet, som förekom hos 3 % till 4 % av varje grupp25 . Slutligen har en Cochrane-granskning sammanställt resultat från sex kliniska prövningar inom pediatrik och funnit att rasburikas minskade dödsfall till följd av tumörljussyndrom med 95 % (P = 0,04) och behovet av njurersättningsbehandling med 74 % (P = 0,03).36 Patienter med hög risk för kliniskt tumörljussyndrom som får rasburikas har inte bara en snabb minskning av urinsyra, utan även deras glomerulära filtrationshastighet förbättras, och de behöver sällan (endast 1,3 % av gångerna) njurersättningsbehandling.37,38 Hos patienter med tumörlysesyndrom minskar rasburikas sjukhusvistelsen, längden på intensivvårdsavdelningen och kostnaderna.23
Och även om det ursprungligen var godkänt för 5 dagars sammanhängande användning, jämförde en randomiserad studie en engångsdos med efterföljande administrering vid behov jämfört med fem dagliga doser och fann att en engångsdos var tillräcklig för att kontrollera urinsyran hos 99 % av patienterna, och att 85 % (34 av 40) inte krävde någon andra dos.33 På liknande sätt krävde 15 av 19 (79 %) barn med omfattande NHL eller neuroblastom endast en enda dos rasburikas (0,2 mg/kg) för att kontrollera urinsyranivåerna och förhindra akut njurskada.38
För att minska kostnaderna administrerar vissa kliniker lägre doser rasburikas än de 0,15 till 0,2 mg/kg som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA), i förhoppning om att den lägre dosen effektivt kommer att förhindra eller hantera tumörlysesyndromet. Strategin med enstaka doser och upprepning efter behov skiljer sig från en strategi med reducerad dos, där små doser rasburikas ges och urinsyra och patientens status övervakas noggrant för att avgöra vilka individer som behöver upprepade doser rasburikas. I en systematisk översikt drogs slutsatsen att en fast dos på 6 mg och en viktbaserad dos på 0,15 mg/kg var tillräckliga för att kontrollera urinsyran initialt, men att patienterna måste övervakas och doserna upprepas vid behov.39 Dessutom måste kliniker noggrant utvärdera icke-randomiserade studier som förespråkar fördelarna med rasburas i reducerad dos för att kontextualisera resultaten. Lee och medarbetare40 använde till exempel en fast dos på 4,5 mg för att behandla tre barn med ALL. Alla tre patienterna hade en snabb minskning av urinsyra, men när den viktjusterade dosen bestämdes för 4,5-mg-dosen visade det sig att en patient fick en högre mängd än den FDA-godkända dosen (0,26 mg/kg), en patient fick den godkända dosen (0,17 mg/kg) och en patient fick 50 % av den godkända dosen (0,08 mg/kg). Denna serie var i själva verket en rapport om två patienter som behandlades med en standarddos rasburikas och en med en reducerad dos. I en annan fallserie undersöktes 11 vuxna med hematologiska maligniteter som var i riskzonen för tumörlysesyndrom.41 Åtta patienter hade nedsatt njurfunktion på grund av tumörlysesyndrom vid presentationstillfället, och alla behandlades med en engångsdos rasburikas på 6 mg (vilket motsvarar en medianviktbaserad dos på 0,08 mg/kg). Hos 10 av de 11 patienterna sänkte och bibehöll rasburikas i engångsdos normala urinsyrenivåer. En morbidt överviktig patient krävde en andra dos rasburikas (12 mg; 0,046 mg/kg, baserat på den faktiska kroppsvikten) för att kontrollera sina urinsyrenivåer. Bland de åtta patienterna med nedsatt njurfunktion hade tre en återgång till baslinjenivå för njurfunktionen efter att ha fått rasburikas, en behövde hemodialys och fyra hade inga efterföljande njurfunktionsdata rapporterade. Författarna drog slutsatsen att användningen av en fast dos rasburikas på 6 mg verkade vara säker och effektiv, men det faktum att en patient krävde en stor andra dos och att en patient krävde dialys innebär otillräcklig kontroll av urinsyran, särskilt i jämförelse med den effektivitet på 98-100 % som rapporterats i stora studier där den FDA-godkända dosen använts.11
I resurssvaga miljöer skulle rasburikas i en lägre dos kunna möjliggöra en mer utbredd användning. En kohort av patienter i Indien behandlades med en genomsnittlig rasburikasdos på 0,085 mg/kg och hyperurikemin försvann utan behov av hemodialys hos 16 av 18 barn (89 %).42 En fast rasburikasdos på 3 mg, med upprepade doser vid behov baserat på efterföljande urinsyrenivåer, administrerades till 43 vuxna patienter som genomgick stamcellstransplantation (51 %) eller fick kemoterapi (49 %).43 De totala doserna rasburikas som administrerades var 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) eller 6 mg (n = 4), och urinsyranivåerna var alla inom normala gränser 48 timmar efter den första dosen. Även om tre patienter redan fick dialys vid tiden för studien behövde inga ytterligare patienter dialys. Det som inte framgår av denna studie är om patienterna var i riskzonen för tumörlysesyndrom. Många patienter som genomgår stamcellstransplantation har redan en liten mängd sjukdom och skulle inte förväntas få tumörlysesyndrom, och sjukdomsstatusen hos patienterna i studiekohorten beskrevs inte. En annan kohort där användningen av en reducerad dos rasburikas utvärderades omfattade 46 vuxna med hematologiska cancerformer och fyra med solida tumörer.44 Patienterna var berättigade att få rasburikas om de hade en omfattande sjukdom, ett förhöjt antal vita blodkroppar, förhöjd LDH utöver förhöjd urinsyra eller en historia av tumörlysesyndrom efter en tidigare kemoterapikur. Doseringen av rasburikas var enligt den behandlande klinikerns gottfinnande, och den initiala dosen varierade från 1,5 till 16,5 mg. Nio patienter hade urinsyrenivåer över det normala intervallet efter den första dosen rasburikas, trots en genomsnittlig minskning på 41 % från utgångsnivåerna. På grund av den heterogena kohorten av patienter (diagnoserna omfattade ALL, AML, CLL, myelom, solida tumörer och både hög- och låggradiga lymfom) och det breda utbudet av rasburikasdoser som användes är det svårt att härleda specifika behandlingsrekommendationer från de presenterade uppgifterna. Resultaten tyder dock på att användning av doser av rasburikas som är lägre än vad som rekommenderas kan vara effektivt för vissa patienter, vilket stämmer överens med en retrospektiv studie av 247 vuxna med hematologiska cancerformer som behandlades med rasburikas 3 mg. Av dem med initial urinsyra högre än 12 mg/dL var misslyckandefrekvensen 84 %, jämfört med en misslyckandefrekvens på 18 % hos patienter med lägre initial urinsyra43 .
Användningen av reducerade doser rasburikas bör studeras i definierade kohorter av patienter med en intermediär risk för utveckling av kliniskt tumörlysesyndrom för att fastställa den optimala dosen (dvs. den dos vid vilken ingen patient drabbas av akut njurskada eller kliniskt tumörlysesyndrom och vid vilken den minsta mängden rasburikas används). Hos patienter som får rasburikas i lågdos för att förhindra tumörlysesyndrom måste serumurinsyranivåerna mätas noggrant. Blodproverna måste samlas in i kylda rör, omedelbart läggas på is och analyseras omgående för att undvika att urinsyra bryts ned ex vivo av rasburikas, vilket ger artificiellt låga nivåer av urinsyra.
Och även om den optimala behandlingen för patienter med intermediär risk för kliniskt tumörlysesyndrom inte har fastställts genom randomiserade kliniska prövningar, är ett försiktigt tillvägagångssätt för närvarande administrering av en standarddos rasburikas (0,15-0,2 mg/kg), särskilt om hyperurikemi eller laboratorietumörlysesyndrom utvecklas. Patienter med hög risk för utveckling av tumörlysesyndrom bör få minst en standarddos rasburikas. Upprepade doser rasburikas ska endast ges till patienter vars urinsyrenivåer ökar efter den första dosen, och alla patienter med laboratorietumörlysisyndrom ska få minst en standarddos rasburikas (0,15-0,2 mg/kg) för att förhindra progression till kliniskt tumörlysisyndrom.