Rationell dosering av azathioprin och 6-merkaptopurin | Gut

Metabolismen av 6-merkaptopurin (6-MP) och azathioprin (AZA) är komplex. Azathioprin är en prodrug som omvandlas icke-enzymatiskt till 6-MP. 6-MP inaktiveras sedan antingen av tiopurinmetyltransferas (TPMT) till 6-metylmerkaptopurin eller av xantinoxidas till 6-tiourinsyra, eller så aktiveras det via en enzymatisk väg i flera steg till de förmodat aktiva metaboliterna, de 6 tioguaninnukleotiderna (6-TGN).1 TPMT:s enzymaktivitet är genetiskt betingad. Det finns en trimodal fördelning av TPMT-aktiviteten i den allmänna befolkningen: homozygot låg aktivitet förekommer med en frekvens på 0,3 %, heterozygot eller intermediär aktivitet förekommer med en frekvens på 11 % och homozygot hög eller normal aktivitet förekommer med en frekvens på 89 %.2 Minst 10 variantalleler för TPMT har förknippats med minskad enzymaktivitet (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Patienter med låg eller intermediär TPMT-enzymaktivitet shuntar 6-MP bort från 6-metylmerkaptoptopurinmetaboliten och mot 6-TGN. Överskottskoncentrationer av 6-TGN har förknippats med leukopeni. Den praktiska tillämpningen av dessa upptäckter inom den kliniska farmakologin och resultaten av randomiserade kontrollerade prövningar hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) som kräver behandling med AZA eller 6-MP granskas nedan.

Den första frågan som kliniker måste ställa är vilket läkemedel som ska användas? Det finns praktiskt taget ingen publicerad information om de relativa immunosuppressiva egenskaperna hos AZA eller 6-MP. Klinisk erfarenhet tyder på att de är likvärdiga om doserna justeras för skillnader i innehållet av 6-MP. Ungefär 88 % av AZA omvandlas till 6-MP. Azathioprin består till 55 % av 6-MP i molekylvikt. En omvandlingsfaktor på 2,08 omvandlar således en dos av 6-MP till AZA. Kliniker överdoserar ofta 6-MP eller underdoserar AZA eftersom de inte tar hänsyn till denna omvandling.

Den andra frågan som kliniker måste ställa är vilken dos av AZA eller 6-MP de ska använda. Kontrollerade studier har visat att AZA-doser på 2,0-3,0 mg/kg/dag och 6-MP-doser på 1,5 mg/kg/dag (motsvarande en AZA-dos på 3,0 mg/kg/dag) är effektiva för behandling av Crohns sjukdom.3 I klinisk praxis börjar många kliniker behandlingen med AZA 1 mg/kg/dag eller 6-MP 50 mg/dag (mindre än 1 mg/kg/dag) av rädsla för toxicitet. Detta tillvägagångssätt är inte rationellt och leder till underdosering av patienter med förutsägbara suboptimala svarsfrekvenser. Två studier har föreslagit att baslinjemätning av TPMT-aktivitet (fenotyp) eller genotyp skulle kunna användas för att ”anpassa” läkemedelsdosen och minska frekvensen av leukopeni. I en studie fastställdes prospektivt TPMT-genotyper hos 67 konsekutiva patienter med reumatologiska sjukdomar som inledde AZA-behandling i en dos på 2-3 mg/kg/dag.4 Sex av 67 patienter (9 %) var heterozygota med avseende på TPMT-aktivitet, varav fem avbröt behandlingen inom en månad på grund av leukopeni (den sjätte patienten höll inte fast vid behandlingen). Behandlingens medianlängd var två veckor (intervall 2-4 veckor) i gruppen med heterozygot TPMT-aktivitet och 39 veckor (6-180 veckor) i gruppen med TPMT-aktivitet av vildtyp. I en andra studie utvärderades 41 patienter med Crohns sjukdom som hade utvecklat allvarlig myelosuppression (antal vita blodkroppar <3000 eller antal trombocyter <100 000) under behandling med AZA eller 6-MP med avseende på TPMT-genotyp.5 Fyra av 41 patienter (10 %) hade låg aktivitet och sju av 41 (17 %) hade intermediär aktivitet. Tidig leukopeni noterades hos personer med låg eller intermediär TPMT-aktivitet medan normal TPMT-aktivitet noterades hos patienter med sen leukopeni. Resultaten av dessa studier har lett till rekommendationen att patienter med normal TPMT-aktivitet får standarddoser av AZA eller 6-MP och att patienter med intermediär TPMT-enzymaktivitet får sin dos av AZA eller 6-MP minskad. Patienter med låg TPMT-aktivitet bör i allmänhet inte behandlas med AZA eller 6-MP på grund av hög dödlighet till följd av leukopeni och sepsis.

Den tredje frågan som kliniker måste ställa är hur lång tid det tar för AZA och 6-MP att verka. Present och medarbetare rapporterade att den genomsnittliga tiden till respons hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med 6-MP var 3,1 månader.6 Frekvensen av den kliniska bedömningen var dock endast var 12:e vecka, vilket tyder på att tiden till respons kan vara mycket tidigare. 6-TGN har en halveringstid på flera dagar eller mer. Steady state-koncentrationer av 6-TGNs uppstår efter 2-4 veckors oral dosering med AZA 2,0 mg/kg/dag.7 En nyligen genomförd kontrollerad prövning av AZA vid steroidbehandlad Crohns sjukdom tydde på att tiden till respons var 4-8 veckor.7

Den fjärde frågan som klinikerna måste ställa sig är om de ska utföra terapeutisk läkemedelsövervakning av 6-TGN-koncentrationer eller inte hos patienter med IBD som behandlas med AZA eller 6-MP? Två studier har rapporterat att patienter med IBD som behandlas med AZA eller 6-MP och som svarar på behandlingen har högre mediankoncentrationer av 6-TGN än patienter som inte svarar på behandlingen89 . Den senaste studien på 93 patienter med IBD rapporterade att mediankoncentrationen av 6-TGN i erytrocyter hos patienter som svarade på behandlingen var 312 pmol/8×108 röda blodkroppar (RBC) jämfört med en mediankoncentration på 199 hos patienter som inte svarade på behandlingen.9 Brytpunkten mellan de två nedre kvartilerna och de två högre kvartilerna av 6-TGN-koncentrationer var 235 pmol/8×108 RBC. Sextiofem procent av de patienter som svarade hade en erytrocyt 6-TGN-koncentration >235 jämfört med endast 27 % av de patienter som misslyckades med behandlingen. Författarna föreslog därför att kliniker bör justera AZA- eller 6-MP-doserna för att uppnå erytrocyt 6-TGN-koncentrationer >235 pmol/8×108 RBC. Dessa resultat har inte bekräftats allmänt. Två nyligen genomförda studier visade inget samband mellan sjukdomsaktivitet och 6-TGN-koncentrationer i helblod hos 170 vuxna och 55 barn med IBD som behandlades med AZA eller 6-MP.1011 I en annan nyligen genomförd pilotstudie resulterade direkt administrering av tioguanin i 6-TGN-koncentrationer i medianen i erytrocyterna på 1 045 pmol/8×108 RBC utan att man på ett enhetligt sätt uppnådde effekt eller toxicitet, vilket tyder på att sambandet mellan 6-TGN-koncentrationer och både effekt och toxicitet är indirekt12 . I studien av Cuffari och medarbetare13 i detta nummer avGut fick patienter med IBD som inte svarade på behandlingen med mycket låga doser AZA (1,1 (0,1) mg/kg), som inte hade leukopeni och som hade ”subterapeutiska” 6-TGN-koncentrationer, sina AZA-doser gradvis ökas till i genomsnitt 1,5 (0,1) mg/kg/dygn, vilket ledde till ett efterföljande kliniskt svar och en ökning av 6-TGN-koncentrationerna hos många patienter (se sidan 642). Det är troligt att samma resultat hade kunnat uppnås genom att helt enkelt administrera doser av AZA som har visat sig vara effektiva vid Crohns sjukdom i kontrollerade prövningar (2-3 mg/kg/dag) från början, utan terapeutisk läkemedelsövervakning. Nyttan av att rutinmässigt mäta 6-TGN-koncentrationer i klinisk praxis är fortfarande oklar.

Hur ska då praktiserande kliniker använda de tillgängliga bevisen för att behandla patienter med AZA eller 6-MP? Patienter bör rutinmässigt testas för TPMT-aktivitet (fenotyp) eller genotyp innan behandling med AZA eller 6-MP inleds. Patienter med normal TPMT-aktivitet eller genotyp av vildtyp bör få läkemedelsdoser som har visat sig vara effektiva i kontrollerade kliniska prövningar (AZA 2-3 mg/kg/dag eller 6-MP 1,5 mg/kg/dag). Patienter med intermediär TPMT-aktivitet eller heterozygota genotyper bör initialt få en empirisk minskning av läkemedelsdosen med 50 % (AZA 1-1,5 mg/kg/dag eller 6-MP 0,75 mg/kg/dag). Patienter med frånvarande TPMT-aktivitet eller de homozygota genotyperna med låg aktivitet bör endast behandlas med stor försiktighet vid mycket låga doser (cirka 10 % av standarddosen), och kanske inte alls. Kliniker bör förvänta sig att den kliniska effekten av AZA eller 6-MP uppnås efter cirka 1-2 månader. Rutinmässig terapeutisk läkemedelsövervakning av 6-TGN hos patienter som behandlas med AZA eller 6-MP är inte nödvändig men kan övervägas i utvalda sammanhang: patienter som misstänks för bristande följsamhet, patienter som får allopurinol, patienter med intermediär eller låg TPMT-aktivitet och eventuellt patienter som inte reagerar på standarddoser av läkemedlet. Mindre erfarna kliniker som är obekväma med att förskriva de fullständiga standarddoser av AZA eller 6-MP som visat sig vara effektiva i kliniska prövningar kan bli lugnade av laboratoriefyndet av en ”subterapeutisk” 6 tioguaninkoncentration och därefter övertygas om att öka läkemedelsdosen, i likhet med den erfarenhet som rapporterats av Cuffari et al.