Raynauds syndrom: etiologi och behandling | Clinical Rheumatology

Fysiopatologi

Men Maurice Raynaud ansåg att RF berodde på hyperaktivitet i det sympatiska nervsystemet (SNS), Sedan Lewis’ observation12 av att RF kvarstår efter avbrott i SNS, tror man att de mest inflytelserika faktorerna är lokala, vaskulära endotelberoende eller icke-endotelberoende.

Endoteloberoende faktorer

Köld eller stress orsakar aktivering av SNS, som verkar på a2-adrenerga receptorer i den glatta muskulaturen i perifera kärl, vilket leder till vasokonstriktion. Aktiviteten hos dessa a2-adrenerga receptorer är ökad hos patienter med RF, utan att det krävs endotelisk dysfunktion13. Detta tros vara den huvudsakliga mekanismen i primär RF14.

Endotelberoende faktorer

Endotelet deltar i regleringen av kärltonen genom mediatorer för vasodilatation (prostacyklin, kväveoxid) eller vasokonstriktion (endotelin 1). Dessutom frigör endotelet neurotransmittorer som acetylkolin, calcitonin genrelaterad peptid (CGRP) eller substans P med vasodilaterande verkan15. 15 Dysfunktion i endotelet som orsakas av ischemi-reperfusionsepisoder eller av direkta eller indirekta immunskador16,17 kan resultera i en överproduktion av endotelin-1 och en minskning av vasodilaterande ämnen18-20. 18-20 Denna mekanism är troligen inte den ursprungliga RF-defekten i samband med SSc, utan endotelskador gynnar en rad processer som bestämmer den strukturella kärlskadan vid SSc. Endotelskador kan faktiskt aktivera glatta kärlceller som migrerar till intima och differentierar till myofibroblaster. Myofibroblasterna utsöndrar en ökad mängd kollagen och extracellulär matris19,20 , vilket resulterar i intimal proliferation och efterföljande fibros som är karakteristisk för digitala artärer hos SSc-patienter21 . Dessutom gynnar endotelskador produktionen av proangiogena mediatorer (VEGF)22,23 i kombination med en minskning av angiogeneshämmande ämnen (TSP-1)24, vilket i slutändan bidrar till SSc:s förvrängda kapillära arkitektur. Å andra sidan ökar endotelskadan trombocytadhäsionen, vilket leder till produktion av vasokonstriktorfaktorer, t.ex. serotonin och tromboxan A2, och aktiverar koagulationskaskaden, samtidigt som det leder till minskad fibrinolys, vilket gynnar bildandet av mikrothrombus, vilket också observeras i kärl vid sklerodermi.14.

Kliniskt

Raynauds fenomen uppträder i allmänhet i två faser. Den första är en ischemisk fas som orsakas av minskat eller blockerat kapillärflöde, vilket yttrar sig i form av cyanos respektive blekhet. Det minskade flödet beror på överdriven vasokonstriktion av afferenta digitala arterioler. I många fall är det minskade flödet mildare i början av episoden, vilket resulterar i cyanos, och blir sedan mer intensivt och leder till fullständig vaskulär obstruktion, vilket resulterar i blekhet senare. Ischaemiska områden är vanligen väl avgränsade och uppträder vanligen initialt endast i ett eller flera fingrar. Ischemin kan utsträckas symmetriskt till alla fingrar och ibland till andra akrala områden. Den kliniska presentationen är vanligen mildare vid primär RF, där det inte finns någon strukturell förändring av kärlen, och är i allmänhet mer framträdande vid RF i samband med SSc, där arteriolerna förutom funktionell vasokonstriktion har obstruktiva lesioner, t.ex. intimal proliferation eller medial hypertrofi. Ischemi kan vara smärtfri, men i allvarliga fall kan den åtföljas av akut svår smärta, särskilt när blodflödet är helt avstängt. Det är i dessa situationer som ulceration eller nekros oftast uppstår.15

Den andra fasen av RF är reperfusion, som inträffar när den arteriolära vasokonstriktionen försvinner. Kliniskt sett visar den sig med rodnad, sekundärt till reaktiv hyperemi. Den kan åtföljas av parestesier och dysestesier i fingrarna. De är i allmänhet lindriga, även om de kan vara mer intensiva och orsaka viss funktionsnedsättning.

För en korrekt bedömning av problemet är det viktigt att skilja dessa episoder från den vanliga självupplevelsen av kall hud hos patienter med RF, och att skilja ulcerationer från andra digitala lesioner som är vanliga vid SSc, men som inte alltid är relaterade till RF, t.ex. sprickor, hudatrofi, traumatiska lesioner och ibland superinfektion, som kräver ett annat terapeutiskt tillvägagångssätt.1

Det är viktigt att skilja dessa episoder från den vanliga självupplevelsen av kall hud hos patienter med RF, och att skilja ulcerationer från andra digitala lesioner som är vanliga vid SSc, men som inte alltid är relaterade till RF, t.ex. sprickor, hudatrofi, traumatiska lesioner och ibland superinfektion, som kräver ett annat terapeutiskt tillvägagångssätt1.

Diagnos

En adekvat anamnes med positiva svar på tre frågor1 är tillräcklig för diagnosen RF:

• –

  Är dina fingrar särskilt känsliga för kyla?

• –

  Förändrar de färg när de utsätts för kyla?

• –

  Förändras de vita eller blå?

Det finns därför inget behov av provocerande tester eller komplicerade diagnostiska metoder. Man försöker dock kontinuerligt utveckla nya diagnostiska och bedömningsmetoder som gör det möjligt att bedöma RF på ett mer objektivt sätt, t.ex. termografi, plethysmografi, digitalt blodtryck, laserdopplerflödesmätning osv. I allmänhet är de föga användbara i den dagliga praktiken på grund av den tekniska komplexiteten, den varierande tillförlitligheten och den dåliga reproducerbarheten.

Därmed baseras bedömningen av RF fortfarande på kliniska data om antalet och varaktigheten av attacker, deras intensitet, som kan mätas med en analog skala, och kvantifieringen av sår eller områden med digital nekros. Graden av funktionsnedsättning kan också bedömas, särskilt i kliniska prövningar, med hjälp av HAQ, och den globala funktionsbedömningen analyseras med standardinstrument (AIMS2, SF-36)25.

När RF har diagnostiserats är det viktigt att göra en klinisk anamnes och fysisk undersökning för att utesluta kliniska manifestationer av systemiska sjukdomar. För att komplettera utredningen bör kapilläroskopi och antikroppstestning utföras i alla fall. Om båda testerna, tillsammans med den kliniska anamnesen och den fysiska undersökningen, är negativa är det troligen en primär RF. Om kapillaroskopin däremot är patologisk och/eller antikropparna är positiva är det mycket troligt att patienten har en systemisk sjukdom och bör undersökas och följas upp på lämpligt sätt, även i avsaknad av andra kliniska fynd.

Behandling

Det finns inget etablerat och allmänt accepterat behandlingsprotokoll för behandling av Raynauds fenomen. Även om många studier har genomförts har de flesta av dem inte gett tillräckliga bevis för att de testade behandlingarna är effektiva. Detta beror på att de flesta prövningar utförs på ett litet antal fall och inkluderar patienter med både primär och sekundär Raynauds sjukdom, som i allmänhet har mycket olika resultat och prognoser. Dessutom tar många av studierna inte hänsyn till placeboeffekten vid analysen av resultaten, som kan vara så hög som 20-40 %34,55,60.

Allmänna åtgärder

För många patienter med milda till måttliga symtom kan allmänna åtgärder vara tillräckliga och farmakologisk behandling är inte nödvändig. Det viktigaste är inte bara att undvika kyla i de drabbade områdena, utan att upprätthålla en lämplig kroppstemperatur med varma kläder, handskar, strumpor, stövlar osv. Hos patienter där RF har en känslomässig utlösande faktor kan avslappningstekniker hjälpa till att hantera stressiga situationer. En multicenterstudie som jämförde nifedipin med biofeedbackteknik med dubbel maskering visade dock ingen fördel med den senare, men nifedipin visade sig vara en säker och effektiv behandling.26 Å andra sidan är det viktigt att undvika användning av läkemedel eller substanser som kan orsaka vasokonstriktion, t.ex. betablockerare, interferon, serotonerga agonister (sumatriptan), alkaloider, kokain, koffein eller nikotin. Även om inget tydligt samband mellan RF och rökning har påvisats, har en högre förekomst av komplikationer observerats hos patienter som röker27,28. Användningen av östrogener är kontroversiell eftersom hormonersättningsterapi har förknippats med RF29. Det har dock också observerats att östrogener kan förmedla endotelberoende vasodilatation hos patienter med SSc30, vilket skulle kunna ge en positiv effekt.

Vasodilatorer

Kalciumantagonister. De är för närvarande förstahandsvalet. De fungerar som vasodilatorer och hämmar kalciumintroduktionen i kärl- och hjärtmuskelceller31. Beroende på hur de binder till kalciumkanalen skiljer man mellan fyra typer av kalciumantagonister, men det är dihydropyridinerna, som har en högre selektivitet för glatta kärlceller och en lägre inotropisk och kronotropisk effekt, som är bäst lämpade för behandling av RF-patienter. Dessa har dock ofta biverkningar, t.ex. ödem (24 %), huvudvärk (17 %), rodnad (8 %) och yrsel (7 %), som är en följd av överdriven vasodilatation, och reflextakykardi (3 %), som beror på avsaknaden av inotropisk och kronotropisk effekt26. Kalciumantagonisternas effekt har visats i olika studier. En metaanalys av åtta försök med kalciumantagonister för behandling av RF, med totalt 109 patienter med SSc, visade på en betydande minskning av antalet attacker (genomsnittlig minskning med 8,3) och deras intensitet (35 %) efter två veckors behandling32 . I en jämförande studie mellan iloprost och nifedipin visade sig det senare också vara effektivt för att minska antalet digitala sår33. En annan nyligen genomförd metaanalys av 17 dubbelblinda studier mellan kalciumantagonister och placebo, med totalt 348 RF-patienter (125 med SSc), visade liknande resultat, även om SSc-patienterna hade sämre respons34. Nifedipin är den bäst undersökta kalciumantagonisten och används vanligen i doser på 10-30 mg tre gånger dagligen, men studier med andra dihydropyridiner (amlodipin, felodipin, isradipin)35-38 tycks också stödja användbarheten av den senare. Framträdande bland dessa är amlodipin, en långtidsverkande dihydropyridin som, när den tas mellan 5 och 20 mg en gång dagligen, har en mycket attraktiv toleransprofil för klinisk användning20,39. Mer kontroversiell är användningen av nikardipin eller andra kalciumantagonister som inte är dihydropyridiner, t.ex. diltiazem och veraparamil, med inkonsekventa resultat i publicerade studier40-42.

Prostaglandiner. De används ofta som andrahandsbehandling av RF, främst i svåra fall som inte svarar på standard vasodilaterande behandling med kalciumkanalblockerare. Deras verkningsmekanism är inte helt klar: de är potenta vasodilatorer, trombocythämmande medel och har också en mindre känd immunmodulerande och cytoprotektiv effekt som sträcker sig bortom tiden för administreringen43,44. Sedan början av 1980-talet har olika prostaglandiner studerats som behandling av RF. I en öppen studie på utvalda patienter minskade prostaglandin E1 (alprostadil) antalet och intensiteten av RF-attacker och förbättrade läkningen av digitala sår. Även om dessa uppgifter inte bekräftades i en placebokontrollerad multicenterstudie på 55 patienter med RF45 , tycks senare öppna studier på ett litet antal RF-patienter visa att alprostadil har liknande effekt som andra prostacykliner till en lägre kostnad46,47. Prostacyklin I2 (epoprostenol) har också visat sig vara effektivt för att minska frekvensen och intensiteten av RF-attacker i olika studier48-50. Men det mest använda prostaacyklinet är iloprost, en stabil analog av prostacyklinet PGI2, vars användning har det största stödet i litteraturen51-55. En multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 131 patienter med RF i samband med SSc visade en signifikant minskning av frekvensen och intensiteten av attackerna och en signifikant ökning av läkningen av ischemiska sår55. En metaanalys av 7 försök, 5 med intravenös (iv) iloprost och 2 med oralt administrerade prostacykliner, med sammanlagt 337 patienter (220 med iv iloprost), visar att iv iloprost är effektivt när det gäller att både minska frekvensen och intensiteten av RF och att förbättra såren. Däremot visar ingen av de oralt administrerade prostacyklinerna, iloprost och cicaprost, statistiskt signifikanta fördelar56-58. Senare studier med oralt iloprost på ett större antal patienter har inte heller kunnat påvisa effekt59,60 och andra orala prostanoider, såsom misoprostol eller beraprost, har inte visat någon tydlig vasodilaterande effekt61,62. Biverkningar av prostacykliner är mycket vanliga, men i allmänhet lindriga och tolereras ganska väl av patienterna. När det gäller intravenösa prostacykliner är de dessutom begränsade till infusionsperioden och försvinner kort därefter. De vanligaste är huvudvärk, rodnad i ansiktet, käksmärta, illamående, kräkningar, diarré och hypotoni. Alla dessa är vasodilatationsberoende och följer med prostanoidinfusionen på ett dosberoende sätt. För att minimera dessa biverkningar bör infusionshastigheten ökas mycket långsamt och progressivt, individuellt för varje enskilt fall, tills en optimal dos uppnås vid vilken den vasodilaterande effekten är tillräcklig utan att patienten drabbas av överdrivet obehag. Den för närvarande mest accepterade behandlingen är administrering av iv iloprost intermittent i 3-5 dagar var 4-6:e vecka under vintermånaderna, eftersom detta läkemedel i kliniska prövningar har visat sig ha en viss fördel jämfört med nifedipin när det gäller att minska antalet och intensiteten av attackerna33,63.

Angiotensin-omvandlande enzymhämmare. De är potenta vasodilatorer och har effekter på det vaskulära endotelet. Sedan de kom på 1960-talet har de förändrat förloppet av njurkrisen vid sklerodermi och det finns nu spekulationer om att de kan förebygga kärlskador vid SSc. Erfarenheterna av dessa läkemedel vid behandling av RF är dock sparsamma, med endast en studie som visar på en tendens till förbättring och en annan som visar på en ökning av digitalisflödet65. En 12 veckors dubbelblind, parallell studie där losartan (50 mg/dag) jämfördes med nifedipin (40 mg/dag) visade en signifikant minskning av anfallsfrekvensen och intensiteten hos patienter med primär RF som behandlades med losartan, men i mindre utsträckning hos patienter med SSc65. För närvarande används de inte rutinmässigt som förstahandsval vid RF i samband med SSc.

Alpha-adrenerga hämmare. Effekten av prazosin, en a1-adrenerg blockerare, på RF har analyserats i två studier66,67 , som visar på en blygsam förbättring, men med en hög förekomst av biverkningar, så rutinmässig användning rekommenderas inte68. Nyligen har en dubbelblind, placebokontrollerad analys av 13 patienter med RF i samband med SSc föreslagit en möjlig fördel av en selektiv a2adrenerg blockerare, som ger snabbare reperfusion efter köldexponering hos de behandlade patienterna, vilket skulle kunna bidra till mindre ischemisk skada69.

Nitrater. Kväveoxid (NO) är en potent vasodilator som är involverad i patogenesen av RF, vilket tyder på att behandling med NO-donatorer kan vara effektiv för dessa patienter. Därför har aktuellt nitroglycerin använts i flera år vid behandling av RF i samband med SSc, även om det inte har fått någon större genomslagskraft i litteraturen70,71.

L-arginintillskott. L-arginin, endotelsubstratet för NO, har inte visat sig vara effektivt vid oral administrering av RF. Resultat från isolerade patienter har dock visat att intraarteriell administrering av L-arginin och nitroprussid kan vara användbart vid akut behandling av ischemisk skada till följd av RF73,74.

5-fosfodiesterashämmare. 5-fosfodiesteraser producerar vasokonstriktion genom att hämma c-AMP och c-GMP, mediatorer för vasodilatation som produceras av prostacyklin respektive NO. Deras hämmare är därför potenta vasodilatatorer i både lungkärl och systemiska kärlbäddar. Även om dess mest kända användning är behandling av erektil dysfunktion, har sildenafil i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på 22 patienter med pulmonell hypertoni visat sig vara effektivt vid behandling av pulmonell hypertoni74 . En efterföljande studie på 278 patienter, varav 84 hade associerad reumatisk sjukdom, visade också effekt på pulmonell hypertension hos dessa patienter75. Även om de inte är särskilt utformade för att bedöma effekten på Rayaud-fenomenet verkar både sildenafil76,77 och thaladafil78 förbättra det och har använts framgångsrikt i öppna studier med få patienter76-78. Dessa uppgifter bekräftas i den enda dubbelblinda, placebokontrollerade, korsvisa, dubbelblinda studien som är utformad för att utvärdera effekten av sildenafil vid Rayauds fenomen och ischemiska sår73.

Endotelinhämmare. Endotelin (ET) är en annan potent vasokonstriktor som är starkt involverad i patogenesen för SSc80. Bosentan, en ETA- och ETB-receptorantagonist som används hos patienter med pulmonell hypertoni, kan också vara användbart vid behandling av RF och för att förhindra utvecklingen av nya lesioner81 , vilket visades i en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 122 patienter med RF i samband med SSc82. Andra selektiva endotelin ETA-receptorhämmare, t.ex. sitaxsentan eller ambrisentan, som för närvarande undersöks för att utvärdera deras effektivitet vid pulmonell hypertoni, skulle potentiellt kunna vara effektiva vid behandling av Raynauds fenomen, även om det för närvarande inte finns några studier tillgängliga.

Serotoninhämmare. Serotonin är en potent vasokonstriktor, vilket tyder på att en serotonerg hämmare skulle kunna vara användbar vid behandling av RF. I en randomiserad, öppen studie av 53 patienter med primär och sekundär RF som behandlades med fluoxetin jämfört med nifedipin fann man en statistiskt signifikant fördel hos de patienter som behandlades med fluoxetin, både när det gällde att minska antalet attacker och deras intensitet83 . En metaanalys av användningen av ketanserin, en annan serotoninreceptorantagonist, fann dock ingen klinisk fördel med detta läkemedel i RF84.

Calcitonin gene-related peptide (CGRP). Detta är en vasodilaterande peptid, vars koncentrationer har visat sig vara minskade hos patienter med RF. Dess användning är inte utbredd, eftersom dess effektivitet är tveksam och mycket få studier har utförts med detta läkemedel.85.

Antiaggregations- och antikoagulantiabehandling

Baserat på de förändringar som observerats i fibrinolysen och trombocytaktiveringen har olika antiaggregationsbehandlingar prövats (ASA och dipyridamol), med motsägelsefulla resultat86,87, och antikoagulantia (t.ex. lågmolekylärt heparin), med viss förbättring88. Även om det för närvarande inte finns några formella rekommendationer för deras användning är användningen av trombocythämmande behandling med låga doser av ASA ganska utbredd. Det behövs fler studier för att rekommendera långvarig antikoagulation hos dessa patienter.

Andra behandlingar som pentoxifyllin, som används vid behandling av åderbråck, har visat sig vara till viss nytta hos utvalda patienter89. Cilostazol, en fosfodiesteras III-hämmare, gav vasodilatation i brachialartären, men utan att påverka RF-symtomen90.

Antioxidantbehandling

Mer och fler studier stödjer konceptet att oxidativ stress är involverad i patogenesen av RF91,92, så olika antioxidantbehandlingar har testats, med blandade resultat. I en analys som jämförde antioxidanten probucol med nifedipin minskade båda behandlingarna frekvensen och intensiteten av attackerna93 . En senare dubbelblind studie som kombinerade en rad antioxidativa mikronäringsämnen (selen, karotener, vitamin C och E samt metionin) visade dock ingen fördel94 och en annan studie där man använde askorbinsyra visade inte heller någon effekt på det vaskulära endotelet95. Det spekuleras i att dessa behandlingar kan vara mer användbara i tidigare stadier av sjukdomen. Även om bevisen inte stöder deras användning, leder de potentiella fördelarna och de få biverkningarna till att många kliniker rekommenderar empirisk användning av antioxidantbehandling.20

Kirurgi

Sympatektomi kan vara indicerat för patienter med svår RF som är resistent mot andra behandlingar. Det är en kirurgisk teknik som inte är riskfri, även om den kan utföras med thorakoskopi96. Den största nackdelen är att den inte alltid är effektiv på lång sikt97. På senare år har intresset för digital sympatektomi ökat98 , vilket är mindre aggressivt och med goda resultat i utvalda patientgrupper99.

Behandling av akut digital ischemi

Det bör betraktas som en medicinsk nödsituation och sjukhusvård är vanligtvis nödvändig. Som allmänna åtgärder bör man rekommendera vila, lämplig rumstemperatur och smärtlindring, vid behov med lokalbedövande infiltration. Det är också viktigt att undvika infektioner med hjälp av antiseptiska ocklusiva förband, med eller utan allmän antibiotikabehandling och kirurgisk debridering vid behov. Intravenösa prostacykliner (iloprost 0,5-2ng/kg/min i 1-3 dagar) väljs i allmänhet som vasodilatorbehandling. Även om detta, som tidigare diskuterats, inte är klart, kan vissa patienter dra nytta av antikoagulation med natriumheparin eller hepariner med låg molekylvikt under 24-72 timmar. Om dessa åtgärder inte är effektiva kan kirurgisk behandling med proximal eller digital sympatektomi övervägas beroende på fallet55.

Sammanfattningsvis innebär behandlingen av RF inledningsvis en korrekt bedömning för att utesluta en eventuell underliggande bindvävssjukdom, vars behandling kan förbättra symtomen. Allmänna åtgärder, t.ex. skydd mot kyla, bör alltid vidtas. Tillägg av vasodilaterande behandling bör övervägas i fall som inte förbättras med dessa rekommendationer. De mest använda vasodilatorerna är kalciumantagonister, särskilt nifedipin i en formulering med fördröjd frisättning i doser på 30-60 mg/dag eller amlodipin i doser på 5-10 mg/dag. Dessa doser kan ökas beroende på den enskilda patientens behov och tolerans. I svåra fall som inte svarar på fulla doser av kalciumantagonister rekommenderas intermittent behandling var 4-8:e vecka med iv prostacykliner (iloprost 0,5-2ng/kg/min i 3-5 dagar). Även om det inte finns tillräckliga bevis rekommenderas ofta trombocythämmande behandling med lågdos ASA.