Rekommendationer för användning av antiretrovirala läkemedel hos gravida kvinnor med hiv-infektion och interventioner för att minska perinatal hiv-överföring i USA

Nukleosid- och nukleotidanaloga reverse transkriptashämmare

Lamivudin (Epivir, 3TC)

Djurstudier

Karcinogenicitet
Lamivudin (3TC) visade sig ha svag mutagen aktivitet i en in vitro-analys, men inga tecken på genotoxicitet in vivo hittades hos råttor vid 35 till 45 gånger den exponering som observerades hos människor som fick standarddosen. Långsiktiga djurstudier har inte visat några tecken på karcinogenicitet vid exponeringar som var 10 gånger (hos möss) och 58 gånger (hos råttor) större än den exponering som observerats hos människor som fått standarddosen.1

Reproduktion/Fertilitet
Hos råttor som fick 3TC i doser på upp till 4 000 mg/kg per dag, vilket gav plasmanivåer som var 47 till 70 gånger högre än de nivåer som observerades hos människor som fick standarddosen, fann man inga tecken på nedsatt fertilitet och inga effekter på avkommans överlevnad, tillväxt eller utveckling fram till avvänjning.1

Teratogenicitet/olika graviditetsutfall
Ingen evidens finns för 3TC-inducerad teratogenicitet hos råttor och kaniner vid plasmakoncentrationer av 3TC som är 35 gånger högre än de som ses i human plasma. Tidig embryoletalitet sågs hos kaniner vid exponeringar som liknade den terapeutiska exponeringen hos människor, men ingen tidig embryoletalitet sågs hos råttor med 3TC-exponeringar som var 35 gånger högre än den exponering som observerades hos människor som fick standarddosen.1

Placenta- och bröstmjölksöverföring
I studier på dräktiga råttor överfördes 3TC till fostret genom placenta.1

Placenta- och bröstmjölksöverföring

Humanstudier under graviditet

Farmakokinetik
I en analys av prover som erhållits från 228 gravida kvinnor under perioderna antepartum (114), intrapartum (123) och postpartum (47) där alla deltagare fick standarddoser av 3TC en gång dagligen eller två gånger dagligen,2 kvinnor hade en 22 % högre skenbar clearancehastighet under graviditeten än under postpartumperioden, men den resulterande lägre 3TC-exponeringen hos gravida kvinnor var inte subterapeutisk och låg relativt nära den exponering som tidigare rapporterats för icke-gravida vuxna.2 Ingen dosjustering är således nödvändig för 3TC under graviditet.

Placenta- och bröstmjölksöverföring
3TC passerar lätt placentan hos människor och uppnår koncentrationer i navelsträngsblodet som är jämförbara med plasmakoncentrationerna hos modern.3 I en studie av 123 mor-barn-par var placenta-överföringen, uttryckt som förhållandet mellan fostrets och moderns area under kurvan (AUC), 0,86. AUC-kvoten för 3TC i fostervatten, uttryckt som AUC-kvoten mellan fostervatten och foster, var 2,9.2 Fostrets urinutsöndring av 3TC kan leda till att 3TC ackumuleras i fostervattnet.4

3TC utsöndras i mänsklig bröstmjölk. I en studie i Kenya av 67 ammande mödrar som fick en kombinationsbehandling med zidovudin, 3TC och nevirapin var mediankoncentrationen av 3TC i bröstmjölk 1 214 ng/ml och medianförhållandet mellan 3TC-koncentrationen i bröstmjölk och koncentrationen i plasma var 2,56.5 Hos spädbarn som exponerades för 3TC endast via bröstmjölk var mediankoncentrationen av 3TC i plasma 23 ng/ml (inhiberande koncentration 50 % av 3TC mot hiv av vildtyp = 0,6-21 ng/ml). I en separat studie av ammande kvinnor i Malawi som fick 3TC i kombination med tenofovirdisoproxilfumarat och efavirenz var koncentrationerna av 3TC i bröstmjölk högre än koncentrationerna i mammans plasma 1 månad (3,29 gånger högre) och 12 månader (2,35 gånger högre) efter förlossningen. Spädbarnsplasmanivåer vid 6 och 12 månaders ålder visade å andra sidan på mediankoncentrationer av 3TC på endast 2,5 ng/ml (med ett interkvartilområde på 2,5-7,6) respektive 0 ng/ml (med ett IQR på 0-2,5).6 Lägre 3TC-exponering hos dessa äldre spädbarn kan tillskrivas ökat renalt clearance med åldern.

Teratogenicitet/olika graviditetsresultat
Baserat på prospektiva rapporter till Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) har FDA dragit slutsatsen att det inte föreligger någon skillnad mellan den totala risken för fosterskador för lamivudin jämfört med bakgrundsfrekvensen för fosterskador i USA.1

I en stor fransk kohort var 3TC-exponering under första trimestern förknippad med en ökad risk för övergripande fosterskador (justerad oddskvot = 1,37; 95 % konfidensintervall , 1,06-1,73), men inte för en defekt i något specifikt organsystem eller för en specifik fosterskada.7 Antiretroviral Pregnancy Registry har dock övervakat tillräckligt många exponeringar för 3TC i första trimestern för att upptäcka minst en 1,5-faldig ökning av risken för totala fosterskador och minst en tvåfaldig ökning av risken för kardiovaskulära och genitourinära defekter (de vanligare klasserna av fosterskador i den allmänna befolkningen). Ingen sådan ökning av risken för fosterskador har observerats med 3TC. Bland de fall av 3TC-exponering i första trimestern som har rapporterats till APR var prevalensen av fosterskador 3,1 % (167 av 5 353 levande födda; 95 % KI, 2,7 % till 3,6 %) jämfört med en total prevalens på 2,7 % i USA:s befolkning, baserat på övervakning från Centers for Disease Control and Prevention.8

En analys av data från Antiretroviral Pregnancy Registry visade en lägre risk för spontana aborter, framkallade aborter och för tidiga födslar vid användning av lamivudininnehållande regimer än vid användning av antiretrovirala regimer som inte innehåller lamivudin.9

Övrig säkerhetsinformation
I en stor amerikansk kohortstudie av spädbarn utan hiv som fötts av kvinnor med hiv var 3TC-exponering under graviditeten inte förknippad med ökad risk för negativa resultat hos spädbarnet inom något av de områden som bedömdes när det gällde tillväxt, hörsel, språk, neurologi, neuroutveckling, metabolisk, hematologisk/klinisk kemi och blodlaktat.10

Utdrag ur tabell 10

Anmärkning: Vid användning av FDC-tabletter, se andra avsnitt i bilaga B och tabell 10 för information om dosering och säkerhet för de enskilda läkemedelskomponenterna i FDC-tabletten under graviditet.

1. Lamivudin (Epivir) . Food and Drug Administration (livsmedels- och läkemedelsmyndigheten). 2019. Tillgänglig på: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Graviditetsrelaterade effekter på lamivudins farmakokinetik i en populationsstudie med 228 kvinnor. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Farmakokinetik och antiretroviral aktivitet av lamivudin ensamt eller vid samtidig administrering med zidovudin hos gravida kvinnor som är infekterade med humant immunbristvirus typ 1 och deras avkomma. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretrovirala koncentrationer hos ammande barn till mödrar som får högaktiv antiretroviral behandling. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Tillgänglig på:
6. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
7. Styrkommittén för det antiretrovirala graviditetsregistret. Internationell interimsrapport om det antiretrovirala graviditetsregistret för 1 januari 1989-31 januari 2019. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Tillgänglig på: http://www.apregistry.com/
8. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir- och lamivudinexponering under graviditet och icke-avvikande negativa graviditetsutfall: data från det antiretrovirala graviditetsregistret. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
9. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral exponering under graviditet och negativa utfall hos hiv-exponerade icke-infekterade spädbarn och barn med hjälp av en triggerbaserad design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Tillgänglig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.