Tumörstorlek och vaskulär invasion förutsäger fjärrmetastasering vid bröstcancer i stadium I. Grade distinguishes early and late metastasis | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSION

Nuförtiden utgör patienter med bröstcancer i stadium I en stor grupp patienter med god prognos. Trots detta övervägs ofta adjuvant behandling hos dessa patienter, och flera prognostiska faktorer används för att välja ut dem som kan dra nytta av denna behandling. Vår föreliggande studie bekräftar betydelsen av flera prognostiska faktorer som alla kan härledas från ett enkelt hematoxylin- och eosinfärgat objektglas. Vid univariat analys fann vi signifikanta skillnader för tumörstorlek, Bloom- och Richardson-grad, nukleär pleomorfism, antalet mitotiska figurer och kärlinvasion, vilket också har konstaterats av flera andra författare (nyligen granskad av Mirza och medarbetare5). I vår nuvarande studie kan skillnaderna i sjukdomsfri överlevnad (DFS) inte förklaras av understadiering eftersom antalet undersökta lymfkörtlar var detsamma i båda grupperna. I likhet med andra14 kunde vi inte bekräfta en nackdel för ett stort antal negativa lymfkörtlar, vilket Camp et al. fann.15

Tumörstorlek är en väletablerad prognostisk faktor, och här bekräftar vi en skillnad med avseende på DFS mellan små och stora T1-tumörer, även med hjälp av multivariat analys. Andra har gjort liknande observationer i T1-tumörer med avseende på DFS,1,16-20 och även med avseende på total överlevnad.16,17,21

Vikten av tumörgrad är mer omdiskuterad.22,23 Graden har med hjälp av olika kriterier, som i vår föreliggande studie, rapporterats som en prognostisk faktor vid stadium I-karcinom.16,24 Graderingen har gjorts mer reproducerbar och enhetlig genom Nottinghams modifiering av Bloom och Richardsons graderingssystem.12 Reproducerbarheten hos detta graderingssystem har testats och är acceptabel,25-27 och tycks ha ett prognostiskt värde med avseende på DFS och död i små nodnegativa cancerformer.1,3,19-22,27,28 Vissa studier rapporterar dock inte någon prognostisk effekt av graderingen i nodnegativa tumörer.29 Vid univariat analys av patologiska prognostiska faktorer fann vi också en signifikant skillnad för tumörgradering, men denna försvann i multivariat analys, vilket också var fallet i andra studier.21,27 Studier som behöll graden efter multivariat analys skiljer sig från vår studie genom att inkludera ett mindre antal prognostiska faktorer,1 eller genom att endast inkludera tidiga återfall och inga sena återfall.28

”Selektion på grundval av storlek och tumörgrad är överlägsen selektion på grundval av storlek och mitotisk aktivitetsindex, vilket anses vara likvärdigt”

I vår studie är signifikansen vid univariat analys av antalet mitotiska figurer beroende av hur data representeras, vilket kan förklara en del av de till synes motstridiga resultaten i litteraturen: Det är signifikant när det analyseras som en kontinuerlig variabel, medan det inte är signifikant när det analyseras som en diskret variabel, oavsett om det är MAI ⩾ 10 jämfört med < 10 eller om det finns tre grupper av mitotiska räknevärden. Dessa resultat överensstämmer med andra rapporter,1,27,28 även om ännu andra studier har funnit ett signifikant prognostiskt värde vid analys av icke-kontinuerliga data.21,30-33 Dessa skillnader kan delvis förklaras av användningen av olika tröskelvärden för antalet mitotiska figurer, som rapporterades vara mellan 0,2 och 30/10 högkraftiga fält, vilket definierar två och ibland tre grupper av patienter.21,30,32,34 Ett annat problem var den obalanserade fördelningen av fallen enligt mitotisk poäng, vilket ökar svårigheten att fastställa ett tröskelvärde.32 Detta illustrerar att det inte är så enkelt att räkna mitotiska figurer som det verkar.9 Trots detta behövs ett tröskelvärde om den mitotiska aktiviteten används för att fatta terapeutiska beslut.

Kärngradsgrad och tubulära bildningar har tidigare rapporterats som prognostiska faktorer vid stadium I-karcinom.35 I vår föreliggande studie bekräftade vi kärngradsgradens prognostiska värde, men inte tubulära bildningar. Kärngrad förlorades dock som prognostisk faktor i multivariat analys, vilket även andra har funnit.21 Genestie et al kunde inte heller bekräfta dessa faktorers prognostiska värde.32 Metoderna för att poängsätta både kärngrad och tubulära bildningar har kritiserats för att vara dåligt reproducerbara.36,37

Nottingham-modifikationen av Bloom och Richardsons graderingssystem används för vanligt duktalt karcinom och även för speciella typer av bröstcancer, såsom invasivt lobulärt karcinom, tubulärt karcinom och kolloidkarcinom. Trots detta visar vissa studier en bättre prognos för vissa av dessa specialtyper.16,38 Vi kunde inte bekräfta dessa resultat, troligen på grund av det låga antalet speciella tumörtyper som ingick i vår studie. Tumörtypen gjorde ingen skillnad för tidiga eller sena fjärrmetastaser.

Närvaron av DCIS studeras oftast som en prognostisk faktor för lokalrecidiv. Vissa författare föreslår att höggradigt DCIS med förkalkningar av gjutningstyp också är en prognostisk faktor för distansåterfall.39,40 Tabar et al gjorde detta förslag baserat på förekomsten av förkalkningar av gjutningstyp på mammografi, utan att korrelera dessa fynd med de patologiska bilderna.39 Studien av Zunzubegui et al inkluderade endast 15 patienter med höggradig DCIS, vilket utesluter ytterligare analys av deras resultat.40 Vi kunde inte bekräfta det prognostiska värdet av höggradig DCIS för DFS, liksom Quiet et al.4

I vår nuvarande studie är kärlinvasion en viktig prognostisk faktor för DFS och den var fortfarande signifikant i multivariat analys. Liknande observationer har gjorts av andra när det gäller nodnegativ bröstcancer med avseende på DFS,4,16,17,20,28,41,42 och även för den totala överlevnaden.17,21,41-43 I studien av Rosen et al var prognosen för patienter med T1N0-sjukdom och invasion av lymfkärl sämre än för patienter med T1N1-sjukdom, och de föreslog att dessa patienter skulle få AST.17 Lauria et al fann också att den relativa dödsrisken för invasion av lymfkärl hos nodnegativa patienter var tillräckligt hög för att föreslå att dessa patienter bör få adjuvant behandling.43 Invasion av lymfkärl bibehålls inte alltid vid multivariat analys,28 och i vissa studier är det inte en prognostisk faktor.3

Prognostiska faktorer används vid urvalet av patienter, inklusive patienter med sjukdom i stadium I, för AST och/eller hormonell behandling. Vi tillämpade de urvalskriterier som lagts fram i de senaste nederländska riktlinjerna för AST i vår studie för att se vilka patienter som skulle ha valts ut.6 Våra resultat visar att urval på grundval av storlek och tumörgrad är överlägset urval på grundval av storlek och MAI, som anses vara likvärdiga. Man kan dock också se att urvalet inte är perfekt eftersom 30 av de 50 patienterna med distansrecidiv inte skulle ha valts ut för adjuvant behandling. Dessutom skulle 11 av de 50 kontrollpatienterna utan distansåterfall ha valts ut för AST. Om man erbjöd adjuvant behandling till patienter med en tumörstorlek ⩾ 1 cm, vilket har föreslagits11 , skulle 47 av de 50 patienterna med fjärrmetastaser väljas ut, men också 40 av de 50 patienterna utan fjärrmetastaser (tabell 2). Man måste komma ihåg att vi utförde en fall-kontrollstudie och att i den ursprungliga populationen hade endast 66 av de 561 patienterna med sjukdomsstadium I distansåterfall, medan 495 patienter inte hade distansåterfall. Detta visar att urvalskriterierna för AST fortfarande är bristfälliga. En ändring av tröskelvärdet för den grad vid vilken adjuvant behandling erbjuds föreslogs som en lösning på detta problem.26 I vår studie är dock överlappningen i graderingsvärdena mellan patienter med och utan recidiv betydande, vilket tyder på att detta inte är en attraktiv lösning. Det har tidigare föreslagits att patienter med nodnegativ bröstcancer som är 1,1-2,0 cm stor och har lymfatiska tumöremboler bör få AST.16,43 Denna prognostiska faktor har inkluderats i de kanadensiska riktlinjerna för adjuvant behandling vid nodnegativ cancer.10 Våra data om kärlinvasion stödjer denna strategi.

I en separat analys av patienter med fjärrmetastaser använde vi mediantiden på 3,7 år till fjärrmetastasering för att dela in denna grupp i fall med tidig och sen metastasering. Jämförelse av dessa grupper för Bloom- och Richardson-grad, mitotiskt index och kärngrad visade en mycket signifikant skillnad, där grad 3, mitotiskt index 3 och kärngrad 3 var förknippade med tidig fjärrmetastasering. Detta tyder på att dessa faktorer har ett prognostiskt värde beroende på hur länge sjukdomen följs upp. En liknande observation gjordes av Page et al för tumörgrad och mitotiskt index.27 Intressant nog är risken för återfall i bröstcancer också tidsberoende, med två toppar – en tidig topp cirka 18 månader efter operationen och en andra topp cirka 60 månader efter operationen.44 Det har också föreslagits att AST är effektivt för att förhindra vissa tidiga återfall, men att det inte är effektivt för att förhindra sena återfall.45

Slutsatsen är att vår nuvarande studie visar att tumörstorlek och kärlinvasion är de bästa prognostiska faktorerna för DFS hos patienter med bröstcancer i stadium I. Den visar också att urvalskriterierna för AST för dessa patienter måste förbättras. Dessutom visar vi att vissa prognostiska faktorer är tidsberoende, vilket gör det mer komplicerat att använda dessa faktorer som urvalskriterier för AST.