Zeljka Korade, D.V.M., Ph.D. (till vänster), och Karoly Mirnics, M.D., Ph.D.
Forskare vid University of Nebraska Medical Center och Vanderbilt University i Nashville, Tenn., har funnit att två vanligt förekommande mediciner för behandling av psykisk sjukdom kan medföra en hälsorisk för en undergrupp av individer baserat på deras genetiska sammansättning.
Fyndet publicerades i septembernumret av Journal of Lipid Research, en publikation från American Society for Biochemistry and Molecular Biology. Forskningen finansieras av ett femårigt anslag på 3,2 miljoner dollar från National Institute of Mental Health.
Forskningsresultaten kretsar kring genen 7-dehydrocholesterolreduktas (DHCR7), som producerar det enzym som ansvarar för det sista steget i kolesterolproduktionen. Kolesterol är viktigt för att alla kroppens celler ska fungera normalt. Många olika celltyper syntetiserar kolesterol, inklusive hjärnan, eftersom nervsystemet inte kan använda kolesterolet från födointaget.
Två defekta kopior av genen orsakar utvecklingsstörningen Smith-Lemli-Opitz syndrom (SLOS), som kännetecknas av en förhöjning av en giftig kolesterolprekursor, 7-DHC. SLOS drabbar en av 20 000 till 60 000 nyfödda, med symtom som sträcker sig från milda inlärnings- och beteendeproblem till djupgående mentala och fysiska utmaningar. Det är också anmärkningsvärt att tre av fyra barn med SLOS har en autismspektrumstörning.
Däremot anses individer med en enda defekt kopia av DHCR7-genen, så kallade ”bärare”, vara friska. Den senaste forskningen visade dock att om dessa individer tar antingen aripiprazol (marknadsförs som Abilify) eller trazodon (marknadsförs som Oleptro) kan de få ett oönskat fysiologiskt svar på behandlingen.
Aripiprazol används vanligen för att behandla biopolär sjukdom, schizofreni, depression och irritabilitet i samband med autism, medan trazodon används för att behandla depression. Patienterna fortsätter ofta att använda dessa mediciner under graviditeten. ”En enda kopia av den defekta DHCR7-genen leder till en liten förhöjning av 7-DHC. På samma sätt förhöjer de två läkemedel som vi studerade också lätt 7-DHC-nivåerna även när de två kopiorna av DHCR7-generna är fullt fungerande”, säger huvudförfattaren Zeljka Korade, D.V.M., Ph.D., professor i pediatrik, biokemi och molekylärbiologi vid UNMC. ”Men när en enda kopia av den defekta DHCR7-genen kombineras med behandling med aripiprazol eller trazodon hos vuxna är 7-DHC-nivåerna markant förhöjda till ett intervall som motsvarar det som ses hos SLOS-patienter.”
Hälsokonsekvenserna av denna kraftiga 7-DHC-förhöjning i vuxen ålder är hittills okända. Studien utfördes på mänskliga hudceller som donerats av personer som bär på en enda kopia av den defekta DHCR7-genen, men författarna tror att en liknande process äger rum i alla vävnader som påverkas av den defekta DHCR7-genen, inklusive hjärnan.
”De här medicinerna är helt säkra hos 99 procent av de människor som tar dem, men så kanske inte är fallet för de cirka 1 procent av människorna som har en enda defekt kopia av DHCR7-genen”, säger Karoly Mirnics, läkare, Ph.D., chef för Munroe-Meyer Institute for Genetics and Rehabilitation vid UNMC och medförfattare. ”Detta kan vara särskilt viktigt under graviditeten, när modern tar ett av dessa läkemedel och antingen modern eller barnet har en enda kopia av den defekta DHCR7-genen. Denna interaktion har en potential att negativt påverka det ofödda barnets hjärna under utveckling, vilket kan leda till en kemiskt inducerad SLOS, och detta bör undersökas.”
”Vår pågående forskning testar dessa och liknande gen-läkemedelsinteraktioner i gravida transgena musmodeller, och vi kan kanske besvara denna mycket viktiga fråga inom en snar framtid”, säger Dr. Korade. ”Detta är ett perfekt exempel på precisionsmedicin, där patienternas genetiska sammansättning kan vara avgörande för att välja en optimal och personlig behandling.”
Individer som får ett av dessa läkemedel utskrivet och som överväger att bli gravida bör rådgöra med sin läkare om att få ett gentest för att avgöra om de är bärare av den defekta genen, sade hon. På samma sätt bör personer som är kända bärare eller som har en familjehistoria av SLOS i sin familj och som ordineras antingen aripiprazol eller trazodon, tala med sin läkare om en potentiell risk för deras hälsa.
Vi är Nebraska Medicine och UNMC. Vårt uppdrag är att leda världen när det gäller att förändra liv för att skapa en hälsosam framtid för alla individer och samhällen genom förstklassiga utbildningsprogram, innovativ forskning och extraordinär patientvård. Twitter | Facebook | Instagram | YouTube | Flickr