Braz J Med Biol Res, February 2000, Volume 33(2) 205-210
Studie av urinförsurning hos patienter med idiopatisk hypokitraturi
N.C. Araújo och M.A.P. Rebelo
Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Sammanfattning
Inledning
Abstrakt 
Hypokitraturi (HCit) är ett av de mest anmärkningsvärda kännetecknen för renal tubulär acidos, men en försurningsdefekt ses inte hos majoriteten av hypokitraturiska patienter, vars sjukdom benämns idiopatisk hypokitraturi. För att bedöma integriteten hos försurningsmekanismerna i urinen hos hypokitraturiska idiopatiska kalciumstensbildare studerade vi två patientgrupper, hypokitraturiska (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 år, 11 kvinnor och 10 män) och normokitraturiska (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 år, 16 kvinnor och 7 män) under ett kort belastningstest med ammoniumklorid som varade 8 timmar. Under baslinjeperioden uppvisade HCit-patienterna betydligt högre nivåer av titrerbar syra (TA). Efter administrering av ammoniumklorid skiljde sig inte det genomsnittliga pH-värdet i urinen (3:e till 8:e timmen) och utsöndringen av TA och ammonium nämnvärt mellan grupperna. Under den första timmen var däremot det genomsnittliga pH-värdet i urinen lägre och utsöndringen av TA och ammonium högre hos HCit. Den ökade TA-utsöndringen hos HCit under baslinjeperioden och under den första timmen tyder på att fosfatbuffermekanismen är aktiverad. Den tidigare reaktionen i ammoniumutsöndringen hos HCit stöder ytterligare andra bevis för att försurningsmekanismerna reagerar snabbt. De föreliggande resultaten tyder på att hypokitraturi under loppet av litiasisk sjukdom förekommer tillsammans med subtila förändringar i utsöndringen av vätejoner i basala situationer.
Nyckelord: Urinförsurning, hypokitraturi, titrerbar syra, ammonium, ammoniumkloridbelastningstest, lithiasis
Introduktion
Urinförsurningsdefekter är inte sällsynta bland patienter med urinlithiasis. Initialt rapporterades endast fall av distal renal tubulär acidos men senare fastställdes att även den proximala formen var associerad med lithiasis (1-4). Incidensen av denna typ av störning varierar avsevärt (3-25 %) beroende på vilka serier som studerats (1-3,5-8). Studier där både distala och proximala tubuli har utvärderats har gett de högsta procentsatserna (1,8). Hypokitraturi (HCit) är ett av de tydligaste kännetecknen för distal tubulär acidos både i sin fullständiga (9) och ofullständiga (10) form. De flesta fall av hypokitraturi åtföljs dock inte av en försurningsdefekt, vilket motsvarar det som kallas idiopatisk hypokitraturi (11). Enligt Pak (11) kan en kost som är rik på natrium eller animaliskt protein eller en minskad gastrointestinal absorption av alkalier vara avgörande faktorer för hypokitraturi. Tillgängliga studier om urinförsurning hos litiasiska patienter är mer inriktade på att korrelera försurningsdefekter med renal hyperkalciuri (4, 10, 12) och på att associera närvaron av försurningsdefekten med högre morbiditet (1), utan att nämna urinutsöndringen av citrat. Därför saknas en väl genomförd studie om urinförsurning hos patienter med idiopatisk hypokitraturi. Syftet med den här studien var att utvärdera integriteten hos urinförsurningsmekanismen hos patienter med hypokitraturi som är idiopatiska kalciumstensbildare.
Subjekt och metoder
Av de patienter som utvärderades på kliniken vid Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) valde vi ut de patienter för vilka de sekundära orsakerna till litiasis (hyperparatyreoidism, cystinuri, renal tubulär acidos, hyperoxaluri, gikt, sarkoidos, kronisk diarré osv.) samt komplikationer till litiasisk sjukdom (infektion, hydronefros) kunde uteslutas, och som hade genomgått en rutinundersökning av ämnesomsättningen enligt ett protokoll som beskrivits på annat håll (13). Vi testade sedan dessa utvalda patienter för urinförsurning med ammoniumklorid i dosen 0,1 g/kg kroppsvikt. Två grupper undersöktes, en med HCit (citrat i urinen <320 mg/24 h; N = 21, 39,5 ± 11,5 år, 11 kvinnor och 10 män) och den andra med normokitraturi (NCit, citrat i urinen ³320 mg/24 h; N = 23, 40,2 ± 11,7 år, 16 kvinnor och 7 män). Inledningsvis togs ett basalt urinprov och arteriella blodgaser analyserades. Därefter administrerades motsvarande dos av ammoniumklorid och urinprov togs åtta gånger per timme. För att hålla urinflödet adekvat gavs varje patient 150 ml vatten varje timme, i enlighet med rekommendationerna från Wrong och Davies (14). De patienter vars pH-värde i urinen inte sänktes till 5,3 eller mindre i genomsnitt i de prover som togs från den tredje till den åttonde timmen efter läkemedelsadministrationen uteslöts från studien. I slutet av den fjärde timmen utfördes en ny arteriell blodgasanalys för att säkerställa att läkemedlet hade varit effektivt när det gällde att skapa ett acidostillstånd. pH, titrerbar syra (TA) och ammonium (Am) (15) mättes i basalprovet och i varje prov efter administrering av NH4Cl. Resultaten redovisas som medelvärde ± SD. Skillnaden mellan grupperna fastställdes med det oparade Student t-testet och varje grupps svar på ammoniumklorid utvärderades med det parade Student t-testet. Signifikansnivån sattes till P<0,05.
Resultat
Det fanns ingen skillnad mellan grupperna när det gäller dosen ammoniumklorid som administrerades (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs NCit = 6,33 ± 0,08 g; P>0,05). De två grupperna absorberade och metaboliserade läkemedlet väl, vilket kan observeras genom att blodets pH-värde och plasmabikarbonat sjönk vid blodgasanalysen som utfördes 4 timmar efter intag av ammoniumklorid (tabell 1).
Medelvärdet av pH, ammonium och utsöndring av titrerbar syra i prover som erhållits från den 3:e till den 8:e timmen skiljde sig inte åt mellan grupperna (tabell 1).
Analysen av pH-kurvan i urinen per timme (figur 1A) visar att båda grupperna startade från ett jämförbart medelvärde som ökade under den första timmen, följt av en nedgång. Det fanns en signifikant ökning av pH i NCit-gruppen under den första timmen. Denna ökning förekom även i HCit-gruppen, men var inte statistiskt signifikant. Medelvärdet av pH var således lägre i HCit-gruppen under den första timmen (P<0,05). Från den andra timmen till testets slut skedde en signifikant och likartad sänkning av pH i båda grupperna (P>0,05).
 |
Figur 1 – Effekten av ammoniumkloridadministrering på pH-värdet i urinen (A), titrerbar surhet (B) och ammoniumutsöndring (C) hos patienter med hypokitraturi (fyllda cirklar) och normokitraturi (tomma cirklar). Data redovisas som medelvärde ± SD för 18-23 mätningar för varje grupp. *P<0,05 (Student t-test). |
Titrerbar syra sjönk signifikant under den första timmen i båda grupperna (P<0,05). Från och med den andra timmen skedde dock en ökning som fortsatte fram till slutet av testet (figur 1B). En jämförelse av timmedelvärdena visade att HCit-gruppen utsöndrade mer TA under kontrolltimmen och under den första timmen efter intag av NH4Cl (P<0,05) men inte under de efterföljande timmarna (P>0,05). Ökningen (medelvärde minus basalvärde) av utsöndringen av titrerbar syra var större i NCit-gruppen (P<0,05) (tabell 1).
Samma analys för ammoniumklorid visade att det efter intag av NH4Cl skedde en ökning av utsöndringen som var signifikant redan under den första timmen i HCit-gruppen (P<0,05) och i NCit-gruppen från och med den andra timmen (P<0,05) (figur 1C). En jämförelse av timmedelvärdena visade större utsöndring i HCit-gruppen endast under den första timmen (P<0,05).
I tabell 2 är värdena för utsöndring av TA i urinen för HCit-gruppen i basaltillstånd, som observerades i denna studie, bland de högsta som rapporterats i litteraturen, både för normala individer och för stenbildande patienter. Heilberg et al. (16) rapporterade lägre basala TA-värden än våra hos patienter med hypokitraturi. De inkluderade dock fall där pH-värdet i urinen var högre än 5,3 efter en överbelastning av NH4Cl. I Wrong och Davies (14) arbete var TA-utsöndringen efter ammoniumkloridstimulans högre än i vår studie, även om deras grupp endast bestod av tre lithiasiska patienter (tabell 2). I jämförelse med de värden som rapporterats för normala individer låg TA-utsöndringen hos våra patienter efter ammoniumkloridstimulans i ett mellanläge (tabell 2).
Tjugofyra timmars fosfatutsöndring var likartad i båda grupperna (tabell 1).
Diskussion
Den grundläggande mekanism som bestämmer hypokitraturi är en ökning av det tubulära upptaget av citrat, en situation som huvudsakligen uppträder i närvaro av acidos. I de flesta fall av hypokitraturi finns det dock ingen systemisk acidos och försurningsmekanismen, som baseras på pH i urinen, antas vara intakt. Experimentella studier visar att vid kronisk acidos är mekanismerna för försurning av urinen mer aktiva (17). Det är känt att i den ofullständiga formen av distal renal tubulär acidos förhindrar den överdrivna eller normala utsöndringen av ammonium uppkomsten av acidemi, även om hypokitraturi redan är närvarande. Det finns bevis för att den ofullständiga formen av renal tubulär acidos är ett tidigt stadium av den fullständiga formen. Vi vet inte om det finns ett tidigare stadium. En försurningsdefekt har inte hittats hos de flesta patienter med hypokitraturisk lithiasis (18), vilket tyder på att individerna kan utsöndra urin med ett pH som är lika med eller lägre än 5,3, vilket utgör det som kallas idiopatisk hypokitraturi (11). Enligt Battle et al. (19) innebär förmågan att utsöndra urin med ett pH på 5,3 inte nödvändigtvis en intakt process för vätesekretion genom den distala tubuli. I denna studie bedömde vi utsöndringen av vätejoner genom att bestämma pH och TA- och ammoniumnivåerna.
Dessa resultat visar att hypokitraturiska patienter utsöndrar mer titrerbar syra i basalprovet och under den första timmen. Det är känt att titrerbar syra i grunden beror på buffertens pK, på buffertens tillgänglighet och på urinens pH-värde (20). Eftersom HCit-gruppen uppvisade ett lägre pH i urinen under den första timmen förväntades den utsöndra mer TA exakt under samma timme, vilket också var fallet. Den omvända korrelationen mellan pH i urinen och den fosfatberoende utsöndringen av titrerbar syra uppträder endast vid pH-områden som är lika med eller högre än 5,5. På grund av fosfatets pK (6,8) har nästan allt dibasiskt fosfat (HPO42-) omvandlats till monobasiskt fosfat (H2PO4-) när pH är lägre än 5,5 och buffringen upphör om inte fosfatutsöndringen ökar. Den högre TA-utsöndringen i HCit-gruppen i bassituationen, då pH i urinen var likvärdigt i de två grupperna, tyder på en större tillgång till fosfatbuffert under denna timme. En större tillgång till fosfat tidigt på morgonen efter nattens avhållsamhet från mat tyder på att denna skillnad inte beror på en akut effekt av kosten. Fosfatutsöndringen under 24 timmar var likartad i båda grupperna (tabell 1), vilket tyder på att skillnaden i TA inte kan tillskrivas fosfat. Vissa särdrag i den cirkadiska rytmen för fosfat utesluter dock inte helt och hållet att fosfat kan bidra till en större utsöndring av TA. Serumfosfat uppvisar en cirkadisk rytm som når en topp under de tidiga timmarna och en maximal nedgång omkring kl. 10.00. Samtidigt är fosfatutsöndringen i urinen lägre mellan kl. 7.00 och 10.00 än under de övriga 21 timmarna på dygnet (21). Därför kan vi inte utesluta en skillnad i segmenten av den dagliga utsöndringskurvan hos våra patienter, även om 24-timmarsurinfosfatutsöndringen inte skiljde sig åt mellan de två patientgrupperna. Tidpunkten 10:00 på morgonen sammanföll också med den minskning av utsöndringen av titrerbar syra som båda grupperna upplevde direkt efter intag av ammoniumklorid, som dock var lägre i HCit-gruppen. Man kan anta att denna minskning i HCit-gruppen dämpades av en högre utsöndring av titrerbar syra i basalproverna för den cirkadiska rytmen, vilket skulle kunna motivera en högre utsöndring av titrerbar syra i proverna under den första timmen. Fosfatets ursprung kan bero på en kronisk effekt av kosten eller till och med på ben, även om denna möjlighet endast är spekulativ. Efter den första timmen av NH4Cl-intaget upptäcktes inte längre någon skillnad i utsöndringen av TA eller i pH-värdet i urinen mellan de två grupperna.
NCit-gruppen, som utgick från ett lägre basalvärde för TA, var mer kapabel att öka utsöndringen av titrerbar syra än HCit-gruppen, vilket tyder på att aktiveringsprocessen i den sistnämnda gruppen redan var nära mättnadspunkten. Den genomsnittliga ammoniumutsöndringen var lika stor i båda grupperna. HCit-gruppen uppvisade dock en tidig reaktion i form av ammoniumutsöndring, vilket stöder idén att försurningsmekanismerna är hyperreaktiva, vilket observeras i en situation med kronisk acidos. Testet visade att HCit-gruppen utsöndrade en stor del av syrabelastningen under den första timmen, medan detta fenomen inträffade senare i NCit-gruppen. Det är högst troligt att detta fenomen återspeglar en kronisk effekt av kosten hos hypokitraturiska patienter. Det är känt att vid hypokitraturi med normal urinförsurning är de inblandade faktorerna en kost som är rik på natrium eller animaliskt protein eller en minskning av den gastrointestinala absorptionen av alkalier (11).
De resultat som erhållits här antyder att hypokitraturi under loppet av lithiasisk sjukdom samexisterar med subtila förändringar i utsöndringen av vätejoner i bassituationer, vilket möjligen representerar det tidigare inslaget av en försurningsdefekt som föregår ofullständig distal njurtuberulär acidos. En ytterligare uppföljningsstudie krävs för att bedöma om dessa patienter kommer att visa någon av formerna av distal renal tubulär acidos i framtiden.
1. Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1990). Förekomst och klinisk betydelse av renala tubulära defekter hos återkommande njurstensbildare. Nephron, 25: 96-101.
2. Cintron-Nadal E, Lespier LE, Roman-Miranda A & Martinez-Maldonado M (1977). Renal acidifieringsförmåga hos personer med återkommande stenbildning. Journal of Urology, 118: 704-706.
3. Surian M, Malberti F, Cosci P, Corradi B, Colussi G, De Ferrari ME, Poggi M, Luini A & Mineti L (1987). Renal tubulär acidos vid återkommande kalciumnefrolithiasis. Contributions to Nephrology, 58: 44-48.
4. Tessitore N, Ortalda V, Fabris A, D’Angelo A, Rugiu C, Oldrizzi L, Lupo A, Valvo E, Gammaro L, Loschiavo C, Panzetta G, Panebianco R, Bedogna V & Maschio G (1985). Renala försurningsdefekter hos patienter med återkommande kalciumnefrolithiasis. Nephron, 141: 325-332.
5. Antón FM, Puig GJ, Gaspar G, Martínez ME, Ramos T & Martínez Piñeiro JÁ (1984). Renal tubulär acidos hos återkommande njurstensbildare. European Urology, 10: 55-59.
6. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). Urinens försurningskapacitet hos njurstensbildare. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 49-61.
7. Cochran M, Peacock M, Smith DA & Nordin BEC (1968). Renal tubulär acidos vid pyelonefrit med njurstenssjukdom. British Medical Journal, 2: 721-729.
8. Fellström B, Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1982). Urinutsöndring av urat vid njurkalkstenssjukdom och vid renala tubulära försurningsstörningar. Journal of Urology, 127: 589-592.
9. Norman ME, Feldman NI, Cohn RM, Roth KS & McCurdy DK (1978). Urincitratutsöndring vid diagnos av distal renal tubulär acidos. Journal of Pediatrics, 92: 394-400.
10. Konnak JW, Kogan BA & Lau K (1982). Njursten i samband med ofullständig distal renal tubulär acidos. Journal of Urology, 128: 900-902.
11. Pak CYC (1991). Citrat och njursten: nya insikter och framtida inriktningar. American Journal of Kidney Diseases, XVII: 420-425.
12. Nutahara K, Higashihara E, Yasunori I & Niijima T (1989). Renal hyperkalciuri och försurningsdefekt hos njurstenspatienter. Journal of Urology, 141: 813-818.
13. Levy FL, Adams-Huet B & Pak CYC (1995). Ambulatorisk utvärdering av nefrolithiasis: en uppdatering av ett protokoll från 1980. American Journal of Medicine, 98: 50-59.
14. Wrong O & Davies HEF (1959). Utsöndringen av syra vid njursjukdom. Quarterly Journal of Medicine, 110: 259-313.
15. Chan JCM (1972). Snabb bestämning av titrerbar syra och ammonium i urinen samt utvärdering av frysning som konserveringsmetod. Clinical Biochemistry, 5: 94-98.
16. Heilberg IP, Velasco ROP, Moreira SRS & Schor N (1995). Provas de acidificação urinária. In: Schor N & Heilberg IP (redaktörer), Calculose Renal – Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento. Sarvier, São Paulo, 158-160.
17. Pitts RF (1948). Den renala utsöndringen av syra. Federation Proceedings, 7: 418-426.
18. Nicar MJ, Skurla C, Sakhaee K & Pak CYC (1983). Låg utsöndring av citrat i urinen vid nefrolithiasis. Urology, 1: 8-14.
19. Battle D, Grupp M, Gaviria M & Kurtzman NA (1982). Distal renal tubulär acidos med intakt förmåga att sänka pH i urinen. American Journal of Medicine, 72: 751-758.
20. Simpson DP (1971). Kontroll av vätejonhomeostas och njuracidos. Medicine, 50: 503-541.
21. Borghi L, Elia GF, Trapassi MR, Barbarese F, Melloni E, Amato F, Guerra A & Novarini A (1987). Urinsammansättning hos normala män med vanlig kost och livsstil. Contributions to Nephrology, 58: 21-24.
22. Tannen RL (1971). Svaret hos normala personer på det korta ammoniumkloridtestet: det modifierande inflytandet av renal ammoniakproduktion. Clinical Science, 41: 583-595.
23. Falls Jr WF (1972). Jämförelse av urinförsurning och ammoniumutsöndring hos normala personer och personer med gikt. Metabolism, 21: 433-445.
24. Oster JR, Hotchkiss JL, Carbon M, Farmer M & Vaamonde CA (1975). Ett kortvarigt njurförsurningstest med hjälp av kalciumklorid. Nephron, 14: 281-292.
25. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). Ett kortvarigt njurförsurningstest. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 33-49.