Validitet och tillförlitlighet av diastolisk pulskonturanalys (Windkessel-modellen) hos människor

Förhöjd styvhet (minskad följsamhet) i aorta och stora blodkärl är förknippad med ett brett pulstryck, systoliskt högt blodtryck och ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar.1-3 Eftersom brett pulstryck och systolisk hypertoni är sena manifestationer av den arteriosklerotiska processen finns det ett stort intresse för att utveckla mer känsliga mätningar av följsamhet som kan upptäcka för tidig kärlstelhet i ett tidigare skede av processen. Vårt laboratorium har genomfört en systematisk analys av tre av dessa icke-invasiva metoder för compliance: systolisk pulskonturanalys, pletysmografi och diastolisk pulskonturanalys.4 Genom att använda dessa tre metoder på över 100 försökspersoner har vi funnit att de respektive compliance- och reflektionsvärdena korrelerar dåligt mellan metoderna, och vi har dragit slutsatsen att antingen den biologiska information som varje metod ger i sig är annorlunda eller att det finns stora metodologiska artefakter.4

Den första metoden som vi har utsatt för ytterligare metodologisk validering är diastolisk pulskonturanalys.5-8 Diastolisk pulskonturanalys bygger på antagandet att cirkulationen kan representeras av 1 (första ordningens modell) eller 2 (tredje ordningens modell, inklusive en mellanliggande inertansfunktion) kondensatorer som är anordnade parallellt med ett motstånd (figur 1). I dessa modeller representeras den vaskulära elastiska rekylen (följsamheten) av kondensatorerna. Genom att anpassa den diastoliska avklingningsdelen av en individs arteriella vågform till en modell av första ordningen (grundläggande Windkessel) eller en modell av tredje ordningen (modifierad Windkessel) kan följsamhetsvariabler teoretiskt sett härledas.

Det specifika syftet med de aktuella studierna var att ta itu med frågor om giltighet och tillförlitlighet för Windkessel-ledda följsamhetsvariabler. Vi testade ett specifikt antagande för denna modell med klumpade parametrar: att de compliance-skattningar som erhålls från alla perifera mätplatser bör vara lika.6,7 Olika compliance-skattningar som erhålls från 2 olika platser skulle innebära att regionala, såväl som systemiska, faktorer påverkar resultaten. Vi undersökte också systemets tillförlitlighet. Denna sista fråga är viktig eftersom analyskriterier och klinisk tillförlitlighet inte har publicerats under utvecklingen av befintliga proprietära system som mäter arteriell compliance.

Metoder

Subjekt

Studien godkändes av en institutionell granskningskommitté och försökspersonerna gav skriftligt informerat samtycke. De studieförfaranden som följdes var i enlighet med institutionella riktlinjer. En beräkning av urvalsstorlek utfördes före studien. Baserat på en effektstorlek som är lika med 0,5, en α-nivå som är lika med 0,05 för ett icke-direktionellt test och 1-β som är lika med 0,9, är den erforderliga urvalsstorleken cirka 44 försökspersoner. Tjugo normotensiva försökspersoner (medianålder 35, intervall 26-79 år) och 27 hypertensiva försökspersoner (medianålder 56, intervall 43-78 år) anmälde sig frivilligt för testning. Det systoliska blodtrycket varierade mellan 96 och 136 mm Hg (medel±SD 116±12 mm Hg) hos de normotensiva personerna och mellan 142 och 194 mm Hg (medel±SD 160±16 mm Hg) hos de hypertensiva personerna. Det diastoliska blodtrycket varierade mellan 52 och 84 mm Hg (medelvärde ±SD 68 ±8 mm Hg) hos de normotensiva personerna och mellan 70 och 118 mm Hg (medelvärde ±SD 94 ±14 mm Hg) hos de hypertensiva personerna.

Vågformsförvärv

Högfrekventa tryckvågformer erhölls icke-invasivt från den radiella och bakre tibialartären genom applanationstonometri med hjälp av en Millar-tonometer (Millar Instruments, Inc). SphygmoCor Blood Pressure Analysis System (PWV Medical, Ltd) användes för att förstärka signalen och göra ett genomsnitt av vågformsdata. Applanationstonometri kan användas för att registrera tryckvågformer från alla perifera artärer som kan stödjas av en benstruktur. Genom att försiktigt platta ut en artär med en tonometer utan att kollapsa den balanserar man de cirkumferentiella krafterna i artärväggen, och den resulterande kontaktkraften mellan artären och tonometern är lika med det intraarteriella trycket.9 För att minimera effekterna av rörelserelaterade artefakter på vågmorfologin bedömdes tryckvågsformerna först visuellt av en tekniker och analyserades sedan av programvaran SphygmoCor, som rapporterar en kvalitetskontrollparameter för den diastoliska vågformens variabilitet. Om den diastoliska vågformens variabilitet översteg 10 % erhölls omedelbart nya data. Tryckvågformer som kvalificerade sig för dataanalysen var ensemble-medelvärde över 11 sekunder.

Subjekten låg på rygg för alla mätningar, som erhölls från den högra sidan av kroppen. Brachialisblodtrycket mättes på höger arm genom auskultation före varje tonometrisk mätning. Ordningen på tonometri-mätningarna alternerades mellan försökspersonerna.

Första ordningens modell (Basic Windkessel)

Den grundläggande Windkessel-modellen, en första ordningens modell med klumpade parametrar, utgår från att tidskonstanten (τ) för det monoexponentiella tryckavfallet bestäms av produkten av det systemiska kärlmotståndet och den aortiska följsamheten.8 I den elektriska analogin (figur 1A) är spänningen (v) analog med trycket i aorta, kondensatorn (CA) med hela kroppens arteriella följsamhet, den elektriska strömmen (i) med blodflödet och motståndet (R) med det systemiska kärlmotståndet. Den vanliga första ordningens modellekvation för diastoliskt tryck (spänning) som en funktion av tiden är

där (A1+A3) representerar end-systoliskt tryck, A3 är medelcirkulationstryck och t är tid. Den anpassade parametern av intresse är tidskonstanten (τ). När motståndet (R) är känt beräknas hela kroppens arteriella compliance som

Tredje ordningens modell (modifierad Windkessel-modell)

Den tredje ordningens modell med klumpade parametrar5-7 utgår från att det arteriella systemets compliance kan delas upp i centrala och distala kompartment, där den centrala compliance skiljer sig från den distala compliance. I den elektriska analogin (figur 1B) motsvarar spänningen (v) medeltrycket i aorta, den första kondensatorn (C1) den centrala, proximala eller stora artärens följsamhet, den elektriska strömmen (i) blodflödet, induktansen (L) trögheten hos en blodkolonn, den andra kondensatorn (C2) den distala eller lilla artärens följsamhet och motståndet (R) det systemiska vaskulära motståndet6,7 . Den tredje ordningens modellekvation för diastoliskt tryck (spänning) som funktion av tiden är

Den första termen i ekvationen (A) härleds från den exponentiella avklingningen av hela den diastoliska vågformen. Den andra termen (B) är en avklingande sinusoidfunktion; den avklingande sinusoiden förklarar den dikrotiska notchen och de efterföljande dämpade svängningarna. Konstanterna A1, A3 och A6 kan variera mellan olika mätplatser.5-7 I standardmodellen bör konstanterna A2, A4 och A5 inte variera mellan olika mätplatser eftersom de är avsedda att representera den fysiska strukturen hos den elektriska analogen. Konstanterna A2 och A4 är dämpningskonstanter, medan A5 är svängningsfrekvensen. C1 och C2 beräknades med hjälp av följande ekvationer:

I både första och tredje ordningens modellekvationer är R en uppskattning av den systemiska vaskulära resistensen och visar den höga graden av teoretiskt beroende för C2 av R. I den här studien var det inte nödvändigt att beräkna R eftersom man använde sig av intraindividuella jämförelser; följaktligen användes ett godtyckligt konstant R-värde på 1 500 dyne – s – cm-5 för att beräkna CA, C1 och C2 vid varje plats.

Data och statistisk analys

I båda modellerna definierades början av diastole som den lägsta punkten i den dikrotiska notchen (dvs. den punkt efter vilken trycket började stiga igen innan det avtog exponentiellt). Slutet av diastole definierades som den punkt där det diastoliska trycket inte längre minskade monotont. Kurvanpassningskonstanterna för varje modell uppskattades genom ett iterativt förfarande med hjälp av Marquardts algoritm (icke-linjär regression). Kurvanpassning godkändes om koefficienterna var signifikant olika från noll (P<0,05). Variablerna CA, C1 och C2 beräknades med hjälp av ekv. 2, 4 respektive 5. Endast datauppsättningar där både radiella och bakre tibialartärens vågformer kunde anpassas användes.

Statistiken χ2 användes för att testa jämlikhet mellan proportioner för modellerna av första och tredje ordningen. Pearsons korrelationskoefficienter beräknades för att bedöma det linjära förhållandet mellan de radiala och posteriora tibiala platserna för tidskonstant (τ) (första ordningens modell), kurvanpassningskonstanter A2, A4 och A5 (tredje ordningens modell) och modellparametervariablerna CA, C1 och C2. Bland-Altman-plottar10 skapades för att kvantifiera överensstämmelsen mellan CA-, C1- och C2-värdena mellan olika platser. Medelvärdena för varje variabel jämfördes mellan mätplatser med hjälp av parade t-test (α=0,05). För hypotesprövning beräknades effektstorleken (partiell ETA-kvadrat) med hjälp av följande ekvation:11

där dfh betecknar frihetsgrader för hypotes och dfe betecknar frihetsgrader för fel. De värden som används för att karakterisera små, medelstora och stora effektstorlekar är 0,01, 0,06 respektive 0,14.11 För den här studien representerar η2p den andel av den totala variabiliteten som kan tillskrivas valet av arteria tibialis posterior som mätplats för att skatta modellparametrarna CA, C1 och C2.

Resultat

Vågformer som erhållits från arteria radialis skiljde sig tydligt från motsvarande vågformer som erhållits från arteria tibialis posterior (figur 2), vilket var förväntat. Variationskoefficienterna för de ensemble-medelade blodtrycken inom en viss individ var mindre än 5 % (arteria radialis 3,7±1,7 %, arteria tibialis posterior 4,2±2,2 %). Medelvärden, standardavvikelser och korrelationskoefficienter för första ordningens tidskonstant (τ), tredje ordningens kurvanpassningskonstanter (A2, A4 och A5) och varje modells complianceuppskattningar (CA, C1 och C2) presenteras i tabell 1. CA-, C1- och C2-skattningarna presenteras grafiskt i figurerna 3A, 4A respektive 5A.

Data som motsvarar modellen

Som framgår av tabell 2 kunde diastoliska vågformer från 11 av 27 hypertensiva försökspersoner och från 10 av 20 normotensiva försökspersoner inte beskrivas adekvat av första ordningens modell. Vågformer från 11 av 27 hypertensiva personer (inte samma personer) och 3 av 20 normotensiva personer kunde inte beskrivas på ett adekvat sätt med tredje ordningens modell. Modellen av tredje ordningen passade bättre till de diastoliska vågformsdata än modellen av första ordningen (χ2=13,55, P<0,05). Inom de normotensiva och hypertensiva grupperna var förmågan hos modellerna av första och tredje ordningen att passa data oberoende av blodtryck och ålder. Bristen på anpassning i någon av modellerna var inte relaterad till de nominella kvalitetskontrollparametrarna från SphygmoCor-systemet, som inte eliminerade några spårningar från vidare analys.

Tidskonstant (Första-Order Model)

Korrelationskoefficienten mellan platserna för τ var inte statistiskt signifikant (P=0.97), och en signifikant skillnad i medelvärden observerades mellan arteria radialis och arteria tibialis posterior (P=0,027, power=0,62, =0,18).

A2, A4 och A5 (tredje ordningens modell)

CA (första ordningens modell)

Korrelationskoefficienten mellan platser för CA var inte statistiskt signifikant (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Figur 3A), men en signifikant skillnad observerades mellan arteria radialis och arteria tibialis posterior (P=0,027, power=0,62, =0,18). Bland-Altman-plotten för CA (figur 3B) kvantifierar gränserna för överensstämmelsen mellan mätplatserna: 4,9×10-4 till 3,1×10-4 dyne – s – cm5. De 95-procentiga konfidensintervallen för den övre och nedre gränsen för överensstämmelse är 7,4×10-4 till -2,5×10-4 dyne – s – cm5 respektive -0,66×10-4 till -2,5×10-4 dyne – s – cm5.

C1 och C2 (tredje ordningens modell)

Diskussion

Precis kvantifiering av variabler för arteriell följsamhet är en hörnsten för framtida identifiering av individer hos vilka en för tidig kärlstelhet signalerar ökat systoliskt blodtryck och ökad kardiovaskulär risk. Nuvarande data tyder dock starkt på att de problem som uppstått vid användning av Windkessel-avledd diastolisk pulskonturanalys hos människor liknar dem som rapporterats hos hundar, där tredje ordningens modell har visat sig ge ”opålitliga uppskattningar av arteriell följsamhet”.12 Våra resultat visar att Windkessel-modellerna med klumpade parametrar ger olika resultat från övre och nedre extremiteterna. Dessa skillnader representerar troligen influenser av regionala cirkulatoriska egenskaper och tyder på att en enkel ”systemisk mätning” av hela kroppens proximala eller distala följsamhet inte kan erhållas på ett tillförlitligt sätt från perifer tonografi och diastolisk pulskonturanalys.

Från ett teoretiskt perspektiv uppskattar diastolisk pulskonturanalys indirekt den arteriella följsamheten genom att den diastoliska delen av en arteriell vågform anpassas till en modell med klumpade parametrar. Denna modell med klumpade parametrar för hela kroppens följsamhet är giltig endast om (1) tryckvågshastigheten är tillräckligt hög så att alla segment av de stora och små artärerna trycksätts samtidigt, och (2) det inte finns några reflektionsställen. Under dessa två villkor skiljer sig de perifera tryckvågformerna vid olika arteriella platser endast i skala, och därför skulle följsamhetsvariabler som beräknas från alla platser vara likvärdiga. Tryckförändringar sker dock inte omedelbart i hela artärträdet och artärträdet är inte ett reflexionsfritt system.13 Efter varje systole reser en tryckvåg nedströms med varierande inneboende hastigheter som beror på de lokala egenskaperna hos den arteriella väggen. Reflekterade vågor utgår från punkter med betydande impedansmissmatchning, och summan av antegrada och retrograda vågor bestämmer morfologin hos den sammansatta arteriella vågformen vid varje given punkt längs artärträdet. På grund av skillnader i de enskilda artärernas längd, antalet regionala reflektionsplatser och de enskilda artärväggarnas styvhet är de reflekterade vågornas morfologi, timing och magnitud i sig olika i handleden och fotleden.14 Därför kan man inte förvänta sig att de av Windkessel härledda compliance-värdena i de övre och nedre extremiteterna är likartade, eftersom de representerar såväl lokala som systemiska kärlegenskaper. Giltigheten av dessa påståenden stöds av de aktuella uppgifterna.

Antagandet om platsoberoende har aldrig testats fullt ut för den grundläggande eller modifierade Windkesselmodellen hos människa, och befintliga uppgifter är motstridiga hos djur. Hos hundar har både liknande6,7 och olika12 compliancevärden rapporterats när aortiska och femorala mätplatser jämfördes. Vi valde perifera platser från de övre och nedre extremiteterna där tryckpulserna14 har olika morfologi på grund av olika regionala mönster av vågreflektion. I pulsvågsmorfologin i figur 2A är den andra toppen troligen en reflekterad våg, vilket bryter mot antagandet i första ordningens modell (dvs. att det diastoliska tryckfallet är monoexponentiellt) och ändrar Windkessel-beräkningen. När det gäller tredje ordningens modell utövar närvaron av en reflekterad våg ett ännu starkare inflytande på den avklingande sinusoidberäkningen (B i ekv. 3) än på det totala sinusoidavklingandet (A i ekv. 3).

Förtroendet för att få fram Windkessel-avledda compliance-värden är också ett stort problem. Våra resultat beror förmodligen inte på metodologiska artefakter. Både de radiella och posteriora tibiala mätplatserna är väl placerade för tonometri,9 med varje artär ordentligt stödd mellan en benstruktur och tonometern. Även om vi kunde erhålla högtrovärdiga arteriella vågformer utan uppenbara artefakter, kunde vissa data inte anpassas till Windkessel-ekvationerna hos många försökspersoner utan att ge otolkbara resultat, t.ex. negativa eller ”noll”-koefficienter och compliance-värden (tabell 2). Retrospektiv analys av spårningar hos personer där negativa compliancevärden erhölls visade att det fanns sena diastoliska vågtoppar av osäkert ursprung. Dessa stora toppar påverkar kraftigt beräkningen och omvandlar sinusformen från ett avklingningsmönster (positivt compliancevärde) till ett förstärkningsmönster (negativt compliancevärde).

Modellanpassningen var utmärkt för de data som rapporterades. För första ordningens modell var bestämningskoefficienten (r2) i genomsnitt 0,99±0,04 och 0,99±0,003 för radiella och bakre tibialartärens vågformer respektive. För modellen av tredje ordningen var r2 i genomsnitt 0,94±0,03 och 0,96±0,02 för radiella och bakre skenbensartärens vågformer. Den diastoliska vågformens variabilitet var i genomsnitt mindre än 5 % vid varje mätplats, och de kurvanpassningskonstanter som härrörde från modellerna med klumpade parametrar av första och tredje ordningen hade låga kurvanpassningsfel (tabell 1).

Den dåliga tillförlitligheten beror inte heller på de små metodologiska skillnaderna mellan vårt system och det kommersiellt tillgängliga systemet HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc). Vi har tidigare rapporterat utmärkt överensstämmelse mellan de två modifierade Windkessel-baserade teknikerna hos personer hos vilka tolkningsbara compliancevärden kunde erhållas.4

De signifikanta skillnaderna mellan olika platser som observerades i den här studien kan inte tillskrivas överdriven variabilitet i vare sig de radiella eller posteriora tibiala diastoliska vågformerna och representerar troligen verkliga skillnader i de respektive artärväggarna. Första ordningens modelltidskonstant (τ) och tredje ordningens modellkurvanpassningskonstanter (A2 och A4) skilde sig signifikant åt mellan den radiella och bakre tibialartären. Eftersom konstanterna inte var korrelerade var skillnaden mellan platserna inte systematisk. Tidskonstanten (τ), kurvanpassningskonstanterna (A2 och A4) och deras härledda följsamhetsvärden (CA, C1 och C2) var inte bara okorrelerade mellan olika ställen, utan också signifikant olika. Den tredje ordningens modellkonstant A5, som beskriver svängningsfrekvensen, var korrelerad mellan olika platser, vilket tyder på att bristen på korrelation i andra följsamhetsvariabler kan bero på tidsfördröjningen mellan den infallande och den reflekterade vågen. A5-korrelationen tyder dessutom på att samma reflektionsplatser finns i både övre och nedre extremitet.

Våra resultat utesluter inte att compliancevariablerna (CA, C1 och C2) kan fungera som biomarkörer för arteriell dysfunktion eller sjukdom. Onormala förändringar i C2 har rapporterats förändras av åldrande, hypertoni och hjärtsvikt.15 Den fysiologiska betydelsen av Windkessel-avledda compliance-värden förblir dock oklar.

Footnotes

.