Under 2015 beviljade USA:s läkemedelsmyndighet FDA venetoclax beteckningen ”breakthrough therapy designation” för personer med KLL eller SLL som har fått återfall, blivit intoleranta eller refraktära mot tidigare behandling.
I april 2016 godkände FDA venetoclax för användning hos personer med KLL som har 17p-deletion (deletion belägen på kromosom 17:s korta arm) och som har behandlats med minst en tidigare behandling. Baserat på den totala svarsfrekvensen godkändes indikationen enligt ett påskyndat FDA-godkännande.
Venetoclax effektivitet testades i en enarmad klinisk prövning med 106 deltagare med KLL som har en 17p-deletion och som hade fått minst en tidigare behandling. Försöksdeltagarna tog venetoclax oralt varje dag, med början på 20 mg och ökande under en femveckorsperiod till 400 mg. Resultaten visade att 80 procent av försöksdeltagarna upplevde en fullständig eller partiell remission av sin cancer. Studien genomfördes i USA, Kanada, Frankrike, Tyskland, Polen, Storbritannien och Australien.
Ansökan för venetoclax beviljades prioriterad granskning och påskyndat godkännande tillsammans med klassificering som genombrottsbehandling och klassificering som särläkemedel.
Venetoclax godkändes för användning i Europeiska unionen i december 2016.
I juni 2018 beviljade FDA ett reguljärt godkännande av venetoclax för personer med KLL eller små lymfocytära lymfom (SLL), med eller utan 17p-deletion, som har fått minst en tidigare behandling.
Godkännandet baserades på MURANO (NCT02005471), en randomiserad (1:1), multicenter, öppen studie av venetoclax med rituximab (VEN+R) jämfört med bendamustin med rituximab (B+R) hos 389 deltagare med KLL som hade fått minst en tidigare behandlingslinje. Deltagarna i VEN+R-armen genomförde ett 5 veckors ramp-up venetoclaxschema och fick sedan venetoclax 400 mg en gång dagligen i 24 månader mätt från rituximabs startdatum. Rituximab påbörjades efter venetoclax ramp-up och gavs i 6 cykler (375 mg/m2 intravenöst på cykel 1 dag 1 och 500 mg/m2 intravenöst på dag 1 i cyklerna 2-6, med en cykellängd på 28 dagar). Jämförelsearmen fick 6 cykler med B+R (bendamustin 70 mg/m2 på dag 1 och 2 i varje 28-dagarscykel och rituximab i den ovan beskrivna dosen och schemat).
Ansökan för venetoclax i kombination med rituximab beviljades prioriterad granskning tillsammans med en beteckning för genombrottsbehandling.
I november 2018 godkändes venetoclax i USA i kombination med azacitidin eller decitabin eller lågdos cytarabin för behandling av nydiagnostiserad akut myeloisk leukemi (AML) hos vuxna som är 75 år eller äldre, eller som har komorbiditeter som utesluter användning av intensiv induktionskemoterapi.
Det påskyndade godkännandet baserades på två öppna icke-randomiserade studier i deltagare med nydiagnostiserad AML som var >= 75 år eller hade komorbiditeter som uteslöt användning av intensiv induktionskemoterapi. Effektiviteten fastställdes baserat på graden av fullständig remission (CR) och CR-duration.
Studie M14-358 (NCT02203773) var en icke-randomiserad, öppen klinisk prövning av venetoclax i kombination med azacitidin (n=67) eller decitabin (n=13) hos nydiagnostiserade deltagare med AML. I kombination med azacitidin uppnådde 25 deltagare en CR (37 %, 95 % KI: 26, 50) med en median observerad tid i remission på 5,5 månader (intervall: 0,4-30 månader). I kombination med decitabin uppnådde 7 deltagare en CR (54 %, 95 % KI: 25, 81) med en median observerad tid i remission på 4,7 månader (intervall: 1,0-18 månader). Den observerade tiden i remission är tiden från början av CR till data cut-off date eller återfall från CR. I en fas 3-studie av azacitidin och venetoclax vid obehandlad akut myeloisk leukemi som inte var berättigad till standardinduktionskemoterapi resulterade tillägget av venetoclax till azacitidin i en förbättring av medianen för den totala överlevnaden (14,7 månader jämfört med 9,6 månader) och förbättrade kompletta remissionsfrekvenser.
Studie M14-387 (NCT02287233) var en icke-randomiserad, öppen studie av venetoclax i kombination med lågdos cytarabin (n=61) hos nydiagnostiserade deltagare med AML, inklusive deltagare med tidigare exponering för ett hypometylerande medel för en föregående hematologisk sjukdom. I kombination med lågdos cytarabin uppnådde 13 deltagare en CR (21 %, 95 % KI: 12, 34) med en median observerad tid i remission på 6 månader (intervall: 0,03-25 månader).
I maj 2019 utökades märkningen genom ett accelererat godkännande för att inkludera alla vuxna med KLL/SLL utan hänsyn till tidigare behandling eller mutationsstatus.
Godkännandet baserades på CLL14 (NCT02242942), en randomiserad (1:1), multicenter, öppen, aktivt kontrollerad studie av venetoclax i kombination med obinutuzumab (VEN+G) jämfört med obinutuzumab i kombination med klorambucil (GClb) hos 432 deltagare med tidigare obehandlad KLL med samexisterande medicinska tillstånd.
Det viktigaste effektutfallet var progressionsfri överlevnad (PFS) som bedömdes av en oberoende granskningskommitté. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS för deltagare som fick VEN+G jämfört med de som fick GClb (HR 0,33; 95 % KI: 0,22, 0,51; p<0,0001). Median PFS uppnåddes inte i någon av armarna efter en medianuppföljningstid på 28 månader. Den totala svarsfrekvensen var 85 % i VEN+G-armen jämfört med 71 % i GClb-armen, p=0,0007. Studien visade också på statistiskt signifikanta förbättringar i andelen negativitet för minimal restsjukdom (mindre än en CLL-cell per 104 leukocyter) i benmärg och perifert blod. Data om total överlevnad var inte mogna vid denna analys.
FDA använde pilotprogrammet Real-Time Oncology Review and Assessment Aid Pilot Program för denna ansökan och beviljade prioriterad granskning samt klassificering som särläkemedel och genombrottsbehandling. Godkännandet beviljades 3,7 månader före PDUFA-datumet (Prescription Drug User Fee Act).