Oavsett det underliggande tillståndet har den fibrotiska lungan särskilda strukturella, biokemiska och anatomiska förändringar som resulterar i djupgående förändringar av andningsmekaniken.
Den extracellulära matrisen i den fibrotiska lungan
Den extracellulära matrisen (ECM) består av ett komplext nätverk av proteinstrukturer (kollagen, fibronectin, elastin, glykoproteiner och proteoglykaner), som spelar en avgörande roll när det gäller att bestämma lungans mekaniska stabilitet och elastiska rekyl. ECM är en dynamisk struktur som ständigt omformas av enzymatiska processer. I den fibrotiska lungan finns det en dysreglering av denna remodelleringsprocess, med obalans mellan proteinsekretion och proteinnedbrytning, med en ökning av kollagen-, elastin-, proteoglykan- och fibronectinavlagringar. Med tanke på att de viktigaste spänningsbärande beståndsdelarna i lungvävnad är kollagen- och elastinfibrer kan deras kvantitativa och arkitektoniska förändring påverka lungans elastiska rekyl. Elastin och kollagen skiljer sig avsevärt i sina mekaniska egenskaper. Elastin ansvarar för elasticiteten, särskilt vid låga spänningsnivåer, och kan sträckas med mer än 250 % av sin ursprungliga längd innan det går sönder, medan kollagen är mer styvt och betydligt mindre sträckbart, eftersom det endast kan sträckas med 1-2 % jämfört med den ursprungliga längden . Kollagenfibrerna, som i viloläge är vikta, sträcks endast vid stora lungvolymer, nära den totala lungkapaciteten, och fungerar som ett blockerande system som bestämmer begränsningen av lungans utbredning och ursprunget till det kurvlinjära förhållandet mellan spänning och töjning (fig. 1). Elastinfibrerna är därför de viktigaste faktorerna för den maximala lungvolym som kan uppnås under uppblåsning, och därutöver finns det en risk för barotrauma och volutrauma på grund av nedbrytning av kollagenfibrerna. Detta begrepp kan tillämpas inte bara på hela lungan utan även på de olika lungregioner som har sin maximala totala regionala kapacitet . Detta är särskilt relevant i den fibrotiska lungan, där ECM:s sammansättning har en stor regional heterogenitet. Vid IPF ackumuleras kollagenfibrer runt myofibroblaster i fibroblastiska foci, vilket gör motsvarande regioner styvare .
Samband mellan stress och belastning i friska, ARDS och fibrotiska lungor. Den specifika elastansen (K) är kurvans lutning i dess linjära del. Även om ARDS-lungor kännetecknas av låg följsamhet följer de elastiska egenskaperna dem hos friska lungor förutsatt att den deformation som induceras av tidalventilation normaliseras till den end-expiratoriska lungvolymen. Vid ARDS blåser ”babylungan” (grått område) upp till en viss nivå där hyperinflation inträffar och linjäriteten i förhållandet mellan spänning och töjning går förlorad, vilket innebär att man närmar sig nedbrytningsgränsen för beståndsdelarna i den extracellulära matrisen (blixtnedslag). I fibrotiska lungor är den specifika elastansen högre, vilket innebär att spännings-deformationskurvan är brantare. Under uppblåsningen sticker de friska områdena ut genom de fibrotiska väggarna, vilket illustreras av handen som successivt klämmer ihop den ”knöliga bollen”. Jämfört med ARDS uppnås nedbrytningen vid lägre stress och lägre töjning. ARDS akut respiratoriskt nödsyndrom, VT tidalvolym, EELV end-expiratorisk lungvolym, PL transpulmonalt tryck
Histopatologiska egenskaper hos den fibrotiska lungan
Flera histopatologiska mönster kan karakterisera lungan under AE-ILD; bland dessa är den allvarligaste och vanligaste manifestationen samexistensen av DAD överlagrad med ett UIP-mönster. De histopatologiska kännetecknen för UIP-mönstret är rumslig heterogenitet, temporal heterogenitet med fibroblastiska foci och mikro-honeycombing. Rumslig heterogenitet definieras som förekomsten av områden med normal vävnad som ligger mellan områden med fibrotiska förändringar. Tidsmässig heterogenitet är den samtidiga förekomsten av områden med endast små förändringar av ECM-strukturen och proliferativa fibroblast- och myofibroblastaggregat, i anslutning till områden med intensiv fibros bestående av tätt acellulärt kollagen, vilket tyder på olika samtidiga sjukdomsstadier. Honeycomb lesioner är områden som består av utvidgade luftrum med anelastiska väggar av epitelbelagd fibrös vävnad . Med tanke på dessa förutsättningar är det tydligt hur de mekaniska egenskaperna hos den fibrotiska lungan måste återspegla denna histologiska heterogenitet.
Mekaniska egenskaper hos den fibrotiska lungan
Lungan modelleras vanligen som en elastisk kropp som kännetecknas av mindre förvrängningar under uppblåsning. I den icke-fibrotiska lungan kan parenkymets egenskaper beskrivas med hjälp av två oberoende elastiska moduler som är en funktion av det transpulmonala trycket (PL). Bulkmodulen beskriver lungans beteende under jämn expansion, medan skjuvmodulen (G) beskriver det ojämna distorsionsbeteendet . Skjuvmodulen ändras ungefär linjärt som en funktion av det transpulmonella trycket enligt följande ekvation:
där α representerar proportionalitetskonstanten som varierar beroende på däggdjursart.
Sambandet mellan spänning och töjning bestäms av förhållandet:
där proportionalitetskonstanten Y är Youngs modul. Spänning är den lika och motsatta kraft som utvecklas i ett elastiskt material när en yttre kraft tillförs, nämligen det transpulmonala trycket (PL), medan töjning är den resulterande deformationen jämfört med viloläget, alltså förhållandet mellan tidalvolymen (VT) och den end-expiratoriska (vilande) lungvolymen (EELV). Ekvation 2 kan således skrivas om på följande sätt:
där K motsvarar den specifika elastansen (Fig. 1), en koefficient som beskriver lungans elastiska egenskaper och vars värde hos friska människor är omkring 13,5 cmH2O . Den kan tolkas som den PL som resulterar i en fördubbling av lungvolymen jämfört med EELV. När PL resulterar i en lungvolym som överstiger den totala lungkapaciteten uppstår en sträckning av kollagenfibrerna, vilket orsakar VILI. Därför är stress och töjning viktiga bestämningsfaktorer för VILI vid barotrauma respektive volutrauma.
Denna enkla modell är inte tillämplig i närvaro av allvarlig distorsion av lungparenkymet, där PL inte längre är en funktion av linjära elasticitetsmoduler, vilket sker i den fibrotiska lungan där anatomiska inhomogeniteter resulterar i ett anisotropt beteende: Tillämpningen av PL i en lunga med ett lapptäcke av mekanisk-elastiska egenskaper får oförutsägbara konsekvenser för kopplingen mellan spänning och töjning i olika delar av lungan, med stor parenkymdistorsion under insufflation och därmed ökad risk för VILI. I fibrotiska lungor kan de höga retraktionskrafterna på grund av den ökade parenkymala styvheten leda till minskad total belastning. Med tanke på den parenkymala heterogeniteten kan dock lungområdena utan fibros utsättas för intensiv deformation. Faktum är att i närvaro av relevanta inhomogeniteter återspeglar de makroskopiska lungmekaniska parametrarna inte nödvändigtvis vad som händer i mikroskala, där inhomogeniteterna fungerar som lokala spänningshöjare och ökar den lokala PL .
The squishy ball lung theory
I fibrotiska lungor kan effekten av PEEP bestämma utskjutningen av de mest distensibla lungområdena genom täta anelastiska fibrotiska vävnadscirklar, vilket leder till ökad styvhet och underlättar vävnadsnedbrytning. Effekten som bestäms i vissa områden av lungan liknar den som visas i stressbollar som kallas ”squishy balls” (fig. 1 och 2). När den squishy bollen komprimeras orsakar det ökade trycket inuti föremålet en strypning av den elastiska delen av kroppen genom det oelastiska nätet som omsluter bollen. Resultatet är att det bildas vesiklar som sticker ut utanför nätmaskorna tills de når den elastiska gränsen. Den ”squishy ball-effekten” i vissa delar av lungan kan vara orsaken till de mekaniska nackdelar som uppnås med hjälp av hög Pairway och PL i lungor med fibros och skulle kunna bekräfta den statiska belastningens roll för att generera VILI. När de mest rekryterbara områdena utsätts för hög PL förvärras dessutom den efterföljande överinflationen av den fibrotiska lungans mekaniska geometri eftersom de anelastiska områdena fungerar som spänningshöjare.
a Histologiskt bevis på rumslig heterogenitet med relativt skonade alveolära utrymmen omgivna av fläckiga områden med fibros med flera fibroblastiska foci hos en patient med IPF. b CT-utseende av UIP-mönstret hos en patient med IPF. c Grafiskt utseende av en ”squishy boll” som avbildar de elastiska egenskaperna hos fibrotisk lunga i viloläge. d Squishy-boll som utsätts för ett inre tryck: ökningen av trycket inuti objektet orsakar strypning av den elastiska delen av kroppen genom det oelastiska nätet som omsluter bollen som bestämmer en mekanisk nackdel under expansionen
Kliniska implikationer
Den nämnda patofysiologiska och histologiska karakteristiken av AE-ILD har implikationer för tillämpningen av MV, titrering av PEEP och respiratorisk övervakning.
Mekanisk ventilation och kliniskt utfall hos patienter med AE-ILD
Låg tidalvolymskyddande MV är allmänt erkänd som en hörnsten i behandlingen av ARDS-patienter, medan man hos patienter med AE-ILD som läggs in på intensivvårdsavdelningen i studier ännu inte har fastställt den bästa ventilationsstrategin. Som framgår ovan har patienter som får MV för AE-IPF allvarliga förändringar i andningsmekaniken med en ökning av elastansen i andningssystemet, främst på grund av en onormal lungelastans medan bröstväggens elastans kan vara normal (tabell 1) . Baserat på de begrepp som härrör från fysiologiska studier rekommenderar experter att det statiska PL vid slutinandning hålls under 15-20 cmH2O vid homogen och under 10-12 cmH2O vid inhomogen lungparenkym, såsom vid ARDS.
Men medan flera studier visar att behovet av MV hos IPF-patienter är förknippat med hög dödlighet, vet man inte mycket om MV:s prognostiska inverkan vid andra ILD än IPF . I en nyligen genomförd kohortstudie av patienter med ILD av olika etiologi som lagts in på sjukhus för akut andningssvikt var överlevnaden efter 60 månader jämförbar för IPF- och icke-IPF-patienter, och intagning på intensivvårdsavdelning och användning av MV var de enda oberoende prediktorerna för dödsfall under sjukhusvistelsen . När patienter med AE-ILD av olika etiologi får MV är dock förekomsten av pulmonell hypertension och tecken på diffus fibros på datortomografi förknippade med sämre prognos, medan den radiologiska utbredningen av lungfibros är direkt korrelerad med sämre andningsmekanik och ökad dödlighet .
I en fallserie av mekaniskt ventilerade patienter med interstitiell lunginflammation med autoimmuna drag var mortaliteten lägre jämfört med patienter med ARDS av känd orsak . Dessa uppgifter kan låta överraskande men kan kopplas till de märkliga radiologiska mönster som rapporterades i serien eftersom ingen av patienterna uppvisade ett UIP-mönster på datortomografi, medan tecken på inflammatorisk alveolär sjukdom och ground-glass opaciteter var dominerande. Dessa observationer tyder på att prognosen för patienter med ILD i MV är relaterad till lungfibrosens utbredning och förekomsten av ett UIP-mönster på datortomografi snarare än till ILD-etiologin.
Effekter av PEEP vid AE-ILD
I ARDS tillhandahålls lungskydd med hjälp av låga tidalvolymer, låga transpulmonella och drivande platåtryck, men också ett positivt end-expiratoriskt tryck (PEEP) på en nivå som är tillräcklig för att bibehålla syresättningen samtidigt som man förhindrar att alveolära enheter öppnas och stängs, vilket orsakar skjuvspänning under hela andningscykeln . I kliniska prövningar av ARDS undersöktes effekten av en strategi med öppen lunga, dvs. användning av PEEP-nivåer som är högre än vad som krävs för att upprätthålla en godtagbar syresättning, ofta i samband med rekryteringsmanövrar för att maximera luftningen av lungorna . Sådana studier har inte kunnat visa på tydliga fördelar när det gäller resultatet jämfört med ventilation med lägre PEEP-nivåer. Dessutom ledde en aggressiv rekryteringsstrategi som användes i en studie till och med till ökad dödlighet . Vissa författare började föreslå att lungtrycken, inklusive PEEP, bör minimeras för att minska VILI hos patienter med skadade och oskadade lungor ; dessa koncept verkar lovande även för fibrotiska lungor där känsligheten för VILI är särskilt hög.
Interessant nog visade retrospektiva data hos patienter med fibrotisk lunga och överlagrad DAD ett samband mellan högre PEEP-nivåer och dödlighet . Jämfört med ARDS är fysiologin för MV hos IPF-patienter mycket mindre känd , och det är oklart om öppning och stängning av alveolära enheter under tidalandning sker, liksom exakt vilken roll PEEP spelar för alveolär rekrytering.
Monitorering av PL genom esofageal tryckbedömning har föreslagits för att identifiera patienter med regional alveolär kollaps i slutet av exspirationen, vilket antyds av ett negativt end-expiratoriskt PL. Fysiologiska studier bekräftade att PL som uppskattas med esofageal manometri återspeglar det regionala PL i beroende lungområden där atelektasier dominerar . Titrering av PEEP för att uppnå ett positivt PL i slutet av expirationen maximerar lungrekryteringen och förbättrar andningsmekaniken och syresättningen vid ARDS , men förbättrade inte överlevnaden vid ARDS jämfört med empiriskt högt PEEP . Denna särskilda teknik är en av de metoder som föreslås för att uppnå en ”öppen lunga”. Trots årtionden av intensiv klinisk forskning om ARDS har ventilationsstrategier som syftar till att uppnå en ”öppen lunga” (öppna lungan och hålla den öppen) med hjälp av PEEP inte lyckats omsätta dessa resultat i klinisk miljö, och vissa författare har föreslagit strategin ”lungrest” (stänga lungan och hålla den i vila).
Trots bristen på fysiologiska data hos AE-ILD-patienter kan man anta att expiratorisk avrekrytering sker i parenkymområden som är skonade från fibros och har bevarad elasticitet. Trots en möjlig roll för inkrementell PEEP i rekryteringen av dessa områden visar det rapporterade sambandet mellan högre PEEP-nivåer och dödlighet i AE-ILD på en kritisk roll för statisk belastning när det gäller att bestämma VILI hos patienter med fibrotiska lungor, och kan tyda på att det kan vara att föredra att begränsa luftvägstrycken, inklusive PEEP.