Abstract
Aripipratsolin on raportoitu olevan hyvän kliinisen turvallisuusprofiilin omaava antipsykootti. Viimeaikaiset tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että tardiivisen dyskinesian riski saattaa olla suurempi kuin alun perin luultiin. Raportoimme tapauksesta, jossa aripipratsolin aiheuttama tardiivinen dyskinesia kehittyi dramaattisesti potilaalla, jolla oli useita riskitekijöitä, kuten vanhempi ikä ja altistuminen antipsykootille yli kuuden kuukauden ajan. Tämä tapaus ja sen dramaattinen kehitys yhdessä muiden hiljattain julkaistujen tapausten kanssa viittaavat siihen, että aripipratsolin aiheuttaman tardiivisen dyskinesian todellista riskiä on syytä harkita uudelleen erityisesti iäkkäillä potilailla.
1. Johdanto
Toisen sukupolven antipsykootit (SGA:t) eroavat klassisista neurolepteistä i) reseptoriantagonismin ja ii) D2-reseptorien heikomman linkityskyvyn ja nopeamman dissosioitumisen kautta . Aripipratsolin erityinen farmakologia ( reseptoriantagonismi ja osittainen agonismi mukaan lukien ja reseptorit) voi oikeuttaa sen luokittelun kolmannen sukupolven antipsykootiksi, joka toimii ”dopaminergisenä stabilisaattorina” (dopamiiniagonisti tai -antagonisti hypodopaminergisissä tai hyperdopaminergisissä tiloissa) . Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi SGA-lääkkeisiin ja erityisesti aripipratsoliin liittyy pienempi teoreettinen tardiivisen dyskinesian riski verrattuna klassisiin neurolepteihin. Useissa julkaisuissa on jopa esitetty kliinisiä tapauksia, joissa dyskinesia tai dystonia on parantunut aripipratsoliin siirtymisen jälkeen. Aripipratsolin kaupallistamisen jälkeen julkaistut tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että tardiivisen dyskinesian riski saattaa olla suurempi kuin alun perin ajateltiin . Seuraavassa raportoimme aripipratsolin aiheuttaman tardiivisen dyskinesian tapauksen, joka kehittyi dramaattisesti kolmen vuoden kuluttua hoidon keskeyttämisestä.
2. Tapauksen kuvaus
Vuonna 2011 74-vuotias herra X, jolla ei ollut psykiatrista anamneesiahistoriaa, hakeutui yksityisvastaanotolla työskentelevän yksityisvastaanoton psykiatrian erikoislääkärin vastaanotolle depressiivisen episodin vuoksi, johon liittyi abuliaa, anhedoniaa, apaattisuutta ja surua. Perheessä ei ollut merkittävää psykiatrista historiaa. Fyysiset oireet olivat ilmaantuneet muutamaa kuukautta aiemmin, kun hän valitti heikotusta, joka johtui essentiaalisesta trombosytoosista johtuvasta kroonisesta anemiasta (JAK2-mutaatiopositiivinen), joka kehittyi hyvin vakaasti elämänsä loppuun asti hydroksikarbamidihoidon aikana. Tuolloin tehty psykiatrinen diagnoosi oli vakava masennusoireyhtymä, johon liittyi suurta ahdistuneisuutta. Syksyn 2011 aikana potilas sai yhdistelmähoitoa, joka sisälsi esitalopraamia 10 mg/d ja aripipratsolia 5 mg/d. Tämä lääkemääräys vaikutti kuitenkin epätarkoituksenmukaiselta, koska delirium- tai melankolisia oireita ei ollut, eikä tarvetta välittömään masennuslääkkeen tehostamiseen ollut.
Vuoden 2012 puolivälissä, yhdeksän kuukautta sen käyttöönoton jälkeen, uusi psykiatri lopetti aripipratsolin käytön edellä lueteltujen syiden, potilaan iän ja alkuvaiheen epänormaalin liikehäiriön, johon liittyi linguaalis-poskikasvo-poskihermo-poskihermo-poskihermo -dyskinesiaa, sekä koreeristen liikkeiden (alaraajat) vuoksi. Masennusoireet paranivat osittain eskitalopraami-monoterapialla 20 mg/d ja johtivat itsemurha-ajatusten häviämiseen, mutta abulia ja anhedonia säilyivät. Magneettikuvaustiedoissa ei havaittu erityisesti tyvitumakkeiden ja aivorungon vaurioita. Maaliskuussa 2013 epänormaalit liikkeet säilyivät aripipratsolin lopettamisesta huolimatta, minkä vuoksi otettiin käyttöön tetrabenatsiinia 37,5 mg/d, johon liittyi myöhemmin klonatsepaamia 0,6 mg/d ja baklofeenia 10 mg/d. Tämän yhdistelmän teho oli kuitenkin rajallinen. Tämä neurologinen konsultaatio vahvisti kuitenkin dyskinesian iatrogeenisen alkuperän. Potilas kieltäytyi lopulta klotsapiinihoidosta. Helmikuuhun 2014 mennessä oli ilmaantunut rasitushengityshäiriö, johon liittyi palleakouristus, jota seurasi laryngospasmin aiheuttama pysyvä stridor kahdeksan kuukautta myöhemmin.
Muuta hoitoa ei otettu käyttöön. Neurologisen tilan ohella psykiatrinen tila heikkeni, ja masennus- ja ahdistusoireet sekä itsemurha-ajatukset pahenivat. Tetrabenatsiini, klonatsepaami ja baklofeeni lopetettiin marraskuussa 2014 niiden tehottomuuden ja psykiatristen oireiden pahenemisen vuoksi. Ahdistus ja itsemurha-ajatukset paranivat sairaalahoidon aikana, kun esitalopraami vaihdettiin mianseriiniin 30 mg/d. Magneettikuvaustiedot vuodelta 2014 eivät edelleenkään osoittaneet orgaanista etiologiaa näille oireille.
Potilaan neurologinen tila paheni yhä enemmän (i) orofasiaalisen dyskinesian – joka vaikutti kaulan kasvolihaksiin ja pallealihaksiin – ja (ii) vatsatanssijan dyskinesian myötä. Neurologinen heikkeneminen johti nopeasti hengenahdistuksen pahenemiseen (NYHA-aste IV marraskuussa 2014) restriktiivisen hengitysvajauksen yhteydessä. Vuoden 2015 alussa neurologian ja pulmologian klinikoilla oli ilmennyt useita sairaalahoitotapauksia epänormaalien liikkeiden ja hengitysvajauksen pahenemisen vuoksi. Näiden sairaalahoitotapausten aikana laryngospasmi parani botuliinitoksiinipistoksilla, mutta suotuisa vaikutus häviää hyvin nopeasti. Maaliskuussa 2015 tetrabenatsiini 25 mg/d otettiin lopulta uudelleen käyttöön (kesäkuussa 2015 klonatsepaamin 0,6 mg/d kanssa) dyskinesian hoitoon, mutta teho oli vähäinen. Potilaan psyykkinen tila pysyi vakaana kuolemaan asti mianseriinin avulla. Herra X ilmoitti tuolloin huonon mielialan ja ahdistuksen jaksoista, joihin liittyi hengenahdistuksen pahenemisvaiheita. Potilas kuoli heinäkuussa 2015 sydänkohtaukseen useita päiviä kestäneen hengenahdistuksen pahenemisvaiheen ja pahanlaatuisen hypertermian jälkeen helleaallon keskellä.
3. Keskustelu
Aripipratsolin on raportoitu olevan hyvän kliinisen turvallisuusprofiilin omaava antipsykootti. Varovaisuutta kuitenkin suositellaan, ja potilaallamme oli useita tardiivisen dyskinesian riskitekijöitä, kuten korkea ikä, mielialahäiriödiagnoosi ja altistuminen antipsykootille yli kuuden kuukauden ajan . Kaiken kaikkiaan uudet tiedot kyseenalaistavat sen, että tardiivista dyskinesiaa esiintyy harvemmin APA-hoidon yhteydessä verrattuna tavanomaisiin neurolepteihin . Tarkemmin sanottuna eräässä tutkimuksessa ehdotetaan APA:han liittyvän tardiivisen dyskinesian esiintyvyyden järjestystä, jossa aripipratsoli sijoittuu keskimmäiselle sijalle: klotsapiini<ketiapiini<aripipratsoli<olantsapiini=ziprasidoni <risperidoni .
Aripipratsoliin yhdistetään sen spesifisen dopaminergisen vaikutuksen vuoksi parempi motorinen siedätysprofiili . Teoreettisissa farmakologisissa tiedoissa kuvattiin, että yli 80 %:n D2-reseptorien salpaaminen johti positiivisten psykoottisten oireiden vähenemiseen mutta myös motoristen haittavaikutusten lisääntyneeseen riskiin. Tämä saattaa selittää aripipratsolin pieniin annoksiin liittyvät vähäisemmät motoriset haittavaikutukset. Mamo ym. ovat raportoineet, että 10 mg aripipratsolia johti yli 80 %:n D2-striataalireseptorien miehitykseen (ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia havaittiin vain osallistujilla, joiden miehitys oli yli 90 %), kun taas uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että i) 5 mg:n aripipratsoli aiheutti 55 %:n D2-striataalireseptorien miehityksen ja ii) 6 mg:n aripipratsoli aiheutti 74 %:n striataalisten ja 51 %:n frontaalisten D2-reseptorien miehityksen . Lisäksi on tärkeää huomata, että terapeuttiset pienet aripipratsoliannokset (eli 2 ja 5 mg) liittyvät enemmän ekstrastriataaliseen kuin striataaliseen miehitykseen . Aripipratsolin aiheuttama tardiivinen dyskinesia on kirjallisuuden mukaan harvinaista. Tietojemme mukaan vain Peña ym. ovat raportoineet kliinisen tapauksen tardiivisesta dyskinesiasta pienillä annoksilla (5 mg/d). Meidän tapauksemme tavoin heidän tapauksensa oli keski-ikäinen, 60-vuotias nainen, jolla ilmeni suun kautta stereotyyppisiä ja nopeita dystonisia liikkeitä neljän kuukauden aripipratsolihoidon jälkeen. Nämä tiedot ovat osittain yhdenmukaisia kliinisen tapauksemme kanssa, koska molemmissa tapauksissa on yhteisiä riskitekijöitä eli korkea ikä ja aripipratsolin krooninen käyttö. Prekliinisten tietojen mukaan klassisen D2-reseptorien miehityksen lisäksi on muitakin mahdollisia mekanismeja, jotka voivat selittää antipsykoottien aiheuttamat motoriset toimintahäiriöt. Esimerkiksi Homer-proteiini on mukana lukuisissa dopaminergisiin, glutamatergisiin ja GABAergisiin järjestelmiin liittyvissä välittäjäaineiden säätelyissä, ja välittömän varhaisen geenin Homer1a:ta striatumissa yliekspressoivat transgeeniset hiiret ilmaisivat motoristen kykyjen heikkenemistä. Homer1a:n tiedetään indusoituvan eri tavoin antipsykoottien vaikutuksesta, ja geenin ilmentyminen näyttää indusoituvan (i) rotan putamenissa pienillä akuuteilla aripipratsoliannoksilla ja aivokuoressa vain akuuteilla suurilla annoksilla ja (ii) rotan aivokuoressa ja lateraalisessa striatumissa kroonisella hoidolla . Tämä jälkimmäinen ehto voi liittyä haloperidolilla havaittuun Homer1a-striatumin induktioon . Näin ollen on mahdollista, että antipsykoottien aiheuttamalla Homer-perheen geenien säätelyllä oli merkitystä striatumin toimintahäiriöissä ja puolestaan dyskinesiassa aripipratsolin kroonisen annostelun jälkeen.
Tapauksemme ja sen dramaattinen kehittyminen yhdessä muiden hiljattain julkaistujen tapausten kanssa (ks. esim. ) yllyttävät harkitsemaan uudelleen aripipratsolin aiheuttaman tardiivisen dyskinesian todellista riskiä. Lopuksi todettakoon, että aripipratsolin käyttö tardiivisen dyskinesian parantamiseen ei ehkä ole erityisen turvallinen hoitostrategia, kun otetaan huomioon molekyylin erityisriskit ja pitkäaikaisten prospektiivisten tutkimusten puuttuminen toistaiseksi.
Kilpailevat etunäkökohdat
Tekijät eivät ilmoita, että heillä olisi eturistiriitoja.