Tuomio glimepiridille: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm

Hämmästyttävää kyllä, siitä, aiheuttavatko sulfonyyliureat kohtuuttomia riskejä verrattuna muihin diabeteksen hoitomuotoihin, on keskusteltu lähes 50 vuotta. Siitä lähtien, kun UGDP-ohjelmassa (University Group Diabetes Program) (1) todettiin, että tolbutamidiin liittyi lisääntynyt kuolleisuus, tämän luokan lääkkeistä on vaadittu varoitus mahdollisesta sydän- ja verisuonitautiriskistä. Niiden taipumus aiheuttaa sekä ei-vakavia että vakavia hypoglykemioita huolestuttaa sekä potilaita että hoitajia, jotka pelkäävät, että hypoglykemia voi johtaa vakaviin sydän- ja verisuonitapahtumiin. Näistä huolenaiheista huolimatta sulfonyyliureoita käytetään edelleen laajalti tyypin 2 diabeteksen hoidossa, koska ne parantavat luotettavasti glykeemistä säätelyä, niillä ei ole muita oireita aiheuttavia sivuvaikutuksia kuin hypoglykemia ja ne ovat hyvin edullisia. Diabetes Care -lehdessä hiljattain julkaistussa kommentissa kyseenalaistettiin, ansaitsevatko tämän luokan nykyaikaiset lääkkeet – glimepiridi ja gliklitsidi – sitä syyllisyyden varjoa, jonka vanhempia sulfonyyliureoita koskevat tutkimukset ovat heittäneet niiden ylle (2). Ne annostellaan kätevästi kerran päivässä, ja ne aiheuttavat harvemmin hypoglykemiaa kuin vanhemmat aineet, erityisesti glyburidi (jota kutsutaan myös glibenklamidiksi). Toisin kuin glyburidi, ne eivät vastusta iskeemistä esivalmistelua, joka on sydäntä suojaava mekanismi (3), ja meta-analyyttinen näyttö viittaa siihen, että niihin liittyy vähemmän sydän- ja verisuonitautitapahtumia kuin glyburidiin (4).

Tähän mennessä ei ole ollut laadukasta näyttöä, jonka avulla olisi voitu ratkaista riski-hyöty-keskustelu. Kliinisten tietokantojen epidemiologiset analyysit ja lyhytaikaisten kliinisten tutkimusten meta-analyysit, joissa sulfonyyliureaa verrataan lumelääkkeeseen tai aktiiviseen vertailuaineeseen, ovat osoittaneet ristiriitaisia tuloksia (5-8). Joissakin tutkimuksissa, joissa sulfonyyliureoita ja metformiinia on verrattu toisiinsa, sulfonyyliurean kardiovaskulaarinen riski on suurempi (9), mutta on epäselvää, johtuuko tämä siitä, että sulfonyyliureat ovat haitallisia vai metformiini suojaa. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) -tutkimuksesta saadut kokemukset puoltavat jälkimmäistä tulkintaa. Kymmenen vuoden ajan UKPDS:ssä satunnaistetussa vertailussa tavanomaiseen elämäntapaan perustuvaan hoitoon perusinsuliini tai sulfonyyliurea ei muuttanut kardiovaskulaarisia tuloksia, kun taas metformiini vähensi kardiovaskulaarista ja kokonaiskuolleisuutta (10). Koska metformiinia kuitenkin suositaan ensimmäisenä glukoosia alentavana lääkkeenä, pääkysymys on, mikä muista lääkeryhmistä soveltuu parhaiten käytettäväksi silloin, kun potilas ei enää saavuta glykeemisiä tavoitteita pelkällä metformiinilla.

Vain muutamissa suurissa satunnaistetuissa pitkäaikaisseurantaan perustuvissa pitkäkestoisiin tutkimuksiin perustuvissa tutkimuksissa on kokeiltu suoraan sulfonyyliureaa suhteessa muuhun aktiiviseen vertailuaineeseen kuin metformiiniin. ADOPT-tutkimuksessa (A Diabetes Outcome Progression Trial) glyburidia verrattiin rosiglitatsoniin ja metformiiniin (11); ADVANCE-tutkimuksessa (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) glitsatsidia verrattiin tavanomaiseen hoitokäytäntöön (12), ja TOSCA.IT-tutkimuksessa (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) glimepiridiä, glipitsidiä ja glyburidia verrattiin pioglitatsoniin (13). Missään näistä tutkimuksista ei saatu näyttöä lisääntyneestä tai vähentyneestä sydän- ja verisuonitautiriskistä sulfonyyliureahaarassa, mutta jokaisessa tutkimuksessa oli merkittäviä rajoituksia tämän kysymyksen käsittelyssä. Tärkein päätetapahtumapiste ADOPT-tutkimuksessa oli aika, jonka kuluessa glykeemisen kontrollin saavuttaminen epäonnistui, kun taas sydän- ja verisuonitapahtumia oli vähän ja niitä arvioitiin vain toissijaisina toimenpiteinä. ADVANCE-tutkimuksessa tavanomaiseen hoitohaaraan kuului toisen sulfonyyliurean käyttö yli puolella osallistujista, ja se johti vähemmän tehokkaaseen glykeemisen hallintaan. TOSCA.IT:ssä sydän- ja verisuonitapahtumien määrä oli alhainen, ja tutkimus päättyi ennenaikaisesti hyödyttömyyden vuoksi.

Tämän epävarmuuden taustaa vasten kaksi viimeaikaista satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta tarjoavat vahvaa näyttöä (14,15). CAROLINA-tutkimuksessa (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimevascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) verrattiin nykyaikaisen sulfonyyliurean, glimepiridin, ja dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjän, linagliptiinin, vaikutuksia (14). Sen tavoitteena oli testata hypoteesia linagliptiinin mahdollisesta kardiovaskulaarisesta hyödystä glimepiridiin verrattuna (16). Tutkimukseen osallistui 6 033 osallistujaa, joiden diabeteksen keston mediaani oli 6,2 vuotta ja joista useimpia oli aiemmin hoidettu vain metformiinilla. Muita hoitoja säädettiin tarpeen mukaan, jotta saavutettiin haluttu glykeemisen kontrollin taso 6,3 vuoden mediaaniseurannan aikana. Tutkimukseen osallistuminen, naamioidun lääkityksen noudattaminen ja tutkimustulosten toteaminen olivat kaikki erinomaisia. Keskimääräinen lähtötason HbA1c oli 7,2 % (55 mmol/mol), ja molemmissa hoitohaaroissa keskimääräiset arvot pysyivät tällä tasolla tai sitä alempana koko tutkimuksen ajan. Painon muutoksessa oli 1,5 kg:n ero hoitojen välillä, mikä suosi linagliptiinia. Hypoglykemioiden määrä oli suurempi glimepiridillä. Ensisijaisessa tuloksessa – sydän- ja verisuonitautikuolemaan, ei-kuolemaan johtaneeseen sydäninfarktiin tai ei-kuolemaan johtaneeseen aivohalvaukseen kulunut aika – ei havaittu eroa hoitojen välillä. Linagliptiinin ja glimepiridin välinen riskisuhde oli 0,98 (95 %:n CI 0,84, 1,14), ja P-arvo ei-erinvertaisuudelle oli <0,0001 ja P-arvo linagliptiinin ylivertaisuudelle 0,76. Samoin ei havaittu eroja kokonaiskuolleisuudessa tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi tapahtuvan sairaalahoidon yleisyydessä. Lyhyesti sanottuna CAROLINA osoitti yhtä erinomaista hoitoon sitoutumista ja glykeemisen kontrollin ylläpitämistä eikä eroa kardiovaskulaarisissa lopputuloksissa linagliptiinin ja glimepiridin välillä. Meidän on onniteltava toimeksiantajia ja tutkijoita tästä hyvin suunnitellusta ja vakuuttavasta tutkimuksesta.

Tukea glimepiridin kardiovaskulaariselle turvallisuudelle vahvistavat CARMELINA-tutkimuksen (CARMELINA and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin) tulokset, jossa verrattiin linagliptiinia maskeerattuun plaseboon (15). Tähän tutkimukseen osallistui lähes 7 000 osallistujaa, joilla oli tyypin 2 diabetes, johon liittyi näyttöä munuaistaudista ja erittäin suuri sydän- ja verisuonitautiriski. Yhdistetty ensisijainen kardiovaskulaarinen päätetapahtuma oli sama kuin CAROLINA-tutkimuksessa, ja analyysi osoitti myös neutraalin tuloksen – linagliptiini ei lisännyt eikä vähentänyt riskiä lumelääkkeeseen verrattuna. Kun linagliptiinin kardiovaskulaarivaikutus oli CARMELINAssa neutraali, se, että CAROLINAssa glimepiridillä ei ollut ylimääräistä kardiovaskulaaririskiä verrattuna linagliptiiniin, viittaa vahvasti siihen, että glimepiridillä on kaiken kaikkiaan neutraali vaikutus.

Nämä havainnot antavat tärkeitä oppeja sekä kliinistä tutkimusta että kliinistä käytäntöä varten. Tutkimuksen osalta CAROLINA osoittaa jälleen kerran satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten merkityksen. Viisi vuosikymmentä kestänyt epävarmuus sulfonyyliureoiden turvallisuudesta on liian pitkä aika, eikä sitä ole pystytty ratkaisemaan takautuvilla analyyseillä. Meillä on vihdoin vahvaa näyttöä siitä, että ainakin yksi nykyaikainen sulfonyyliurea ei ole syyllinen sydän- ja verisuoniriskin lisääntymiseen. Diabetes Care -lehden tämänhetkisessä numerossa julkaistussa artikkelissa selvitetään tätä näyttöä tarkemmin. Ennen kuin CAROLINA-tutkimuksen tulokset raportoitiin, mutta perusartikkelin ohjaamana Patorno ja muut (17) pyrkivät ennustamaan tämän tutkimuksen tuloksia analysoimalla kliinisen tietokannan tietoja. Käyttämällä tietoja CAROLINAan osallistuneen väestön ominaisuuksista sekä aggregoituja kliinisiä käytäntöjä koskevia tietoja Yhdysvalloista he arvioivat Coxin suhteellisia vaarasuhteita (Cox proportional hazards ratios), joissa vertailtiin linagliptiinia ja glimepiridiä tutkimuksen tärkeimpien päätetapahtumien osalta. Tämä pyrkimys osoittautui onnistuneeksi tärkeimpien johtopäätösten osalta. Sekä kliinisestä tietokannasta että CAROLINA-tietokannasta estimoitujen arvojen avulla ei osoitettu merkittäviä eroja hoitojen välillä ensisijaisen päätetapahtuman ja kokonaiskuolleisuuden osalta. Ensisijaisen päätetapahtuman osalta ennustettu hazard ratio -arvo oli 0,91 (CI 0,79-1,05) ja todellinen arvo 0,98 (0,84-1,14). Yleiskuolleisuuden osalta ennustettu arvo oli 0,96 (0,79-1,17) ja todellinen arvo 0,91 (0,78-1,06). Tämä CAROLINA-tutkimuksen tulosten kohtuullisen tarkka ennuste antaa lisävarmuutta glimepiridin turvallisuudesta kliinisessä käytössä. Se viittaa myös siihen, että tiedonkeruun ja analyysin laadun parantuessa kliinisestä käytännöstä saadut aggregoidut tiedot voivat tulevaisuudessa tarjota luotettavampaa tietoa hoitojen tuloksista kuin mitä aiemmin oli saatavilla.

Lisätietoa glukoosia alentavien hoitojen suhteellisista vaikutuksista tyypin 2 diabeteksen varhaisvaiheessa antaa Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). GRADE:n peruskuvaus julkaistiin Diabetes Care -lehden viime kuun numerossa (18). Tämä tutkimus on meneillään oleva 5-vuotinen, avoin satunnaistettu vertailu, jossa vertaillaan glimepiridiä, sitagliptiinia, liraglutidia tai insuliini glarginia, jotka kukin lisätään aiempaan metformiiniin tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Ensisijainen päätetapahtuma on aika, joka kuluu hoidon tehostamiseen, mutta myös muita tuloksia arvioidaan. Tutkimukseen osallistuneiden 5 047 osallistujan diabeteksen kesto on lyhyempi (mediaani 3,8 vs. 6,2 vuotta) ja heidän kardiovaskulaarinen riskinsä ja albuminurian esiintymistiheytensä on alhaisempi kuin CAROLINA-hoitoon osallistuneilla, ja heillä saattaa olla alhaisempi hypoglykemian tai sydän- ja verisuonitapahtumien riski. GRADE-tutkimuksen tulosten pitäisi edelleen selventää nykyaikaisten sulfonyyliureoiden ja dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjien roolia potilailla, joita tavallisesti tavataan kliinisessä käytännössä.

Periaatteessa tärkeintä on, että CAROLINA-tutkimuksen tulokset ovat jo nyt merkityksellisiä kliinisen käytännön kannalta. Molempien maskeerattujen tutkimuslääkkeiden sanottiin osallistujien ottaneen 94 prosenttia mahdollisesta käyttöajasta tutkimuksessa, mikä on huomattavan korkea sitoutumisaste. Mahdollisesti lääkkeestä johtuvaksi katsottuja keskeytyksiä esiintyi vain 14 %:lla kumpaakin lääkettä käyttäneistä osallistujista kuuden seurantavuoden aikana. Hypoglykemian vuoksi sairaalahoitoon joutui 0,9 prosenttia glimepiridiä käyttäneistä osallistujista saman ajanjakson aikana. Sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon joutumisen riski linagliptiinilla ei eronnut tilastollisesti glimepiridillä CAROLINA-ohjelmassa tai lumelääkkeellä CARMELINA-ohjelmassa. Näin ollen sekä glimepiridin että linagliptiinin hyvä siedettävyys ja turvallisuus vahvistuivat, mikä tukee kumman tahansa käyttöä toisena aineena metformiinin jälkeen, kun glykeemisen kontrollin ylläpitäminen diabeteksen komplikaatioiden ehkäisemiseksi on päätavoite.

Joitakin rajoituksia on myös huomattava. Ei tiedetä, voidaanko glimepiridiä ja linagliptiinia koskevat johtopäätökset ulottaa koskemaan muita lääkkeitä kussakin luokassa. Tämän tutkimuksen havaintoja ei voida varmuudella ekstrapoloida pidemmälle aikavälille. Hyödyt tai haitat, joita ei havaittu 6 vuoden kuluessa, saattavat tulla esiin pidemmän tarkkailun jälkeen. Myöskään CAROLINA-tutkimuksessa glimepiridin käyttöön liittyvien hypoglykemioiden esiintymistiheyttä – viisinkertainen määrä hypoglykemioita, jotka dokumentoitiin <70 mg/dl (3,9 mmol/l), enimmäkseen ensimmäisen vuoden aikana – ei voida luotettavasti ekstrapoloida kliiniseen rutiinikäytäntöön. Koska keskimääräinen HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli 7,2 %, monien osallistujien HbA1c-arvo oli lähtötilanteessa <7,0 % (53 mmol/mol), mutta heille annettiin aggressiivinen titrausohjelma. Glimepiridille satunnaistetut aloittivat 1 mg:n päivittäisellä annoksella, joka on huomattava annos, joka tuottaa noin kaksi kolmasosaa 4 mg:n annoksen odotetusta vaikutuksesta (19), ja annostusta oli suurennettava jokaisella kuukausittaisella käyntikerralla, jos paastoglukoosi oli kyseisenä päivänä yli 110 mg/dl (6,1 mmol/l). Kliinisessä käytännössä suun kautta otettava lisähoito lisätään todennäköisesti vasta, kun HbA1c-arvo on vähintään 7,0 %, ja annostusta suurennetaan yleensä silloin, kun HbA1c-arvo ei ole palautunut tavoitetasolle kolmen kuukauden kuluttua, eikä annostusta säädetä väkisin paastoglukoosin tavoitetasolle lyhyin väliajoin. Kliinisessä käytännössä yleisesti käytetyn vähemmän aggressiivisen annostelun ansiosta hypoglykemioiden esiintymistiheys glimepiridillä on todennäköisesti huomattavasti alhaisempi kuin tässä tutkimuksessa.

CAROLINAn tärkein johtopäätös on kuitenkin selvä. Ainakaan yksi sulfonyyliurea – glimepiridi – ei ole syyllinen lyhyen aikavälin sydän- ja verisuoniriskin lisääntymiseen. On muitakin mahdollisia syitä valita linagliptiini glimepiridin sijasta, erityisesti vähemmän hypoglykemioita, tai glimepiridi linagliptiinin sijasta, erityisesti alhaisemmat kustannukset, mutta kardiovaskulaarisen riskin eron ei enää tarvitse olla perusteena. Tämä on hyvä uutinen monille lääkäreille ja diabetesta sairastaville, jotka voivat nyt luottavaisemmin käyttää kumpaakin lääkettä glukoosinhallinnan ylläpitämiseksi tavoitteena mikrovaskulaaristen komplikaatioiden rajoittaminen.

• © 2019 by the American Diabetes Association.

.