Abirateroniasetaatti
Toimintamekanismi
Abirateroniasetaatti on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmänä prednisonin kanssa sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on metastasoitunut CRPC ja jotka ovat saaneet aiemmin dosetakselia sisältävää solunsalpaajahoitoa. Abirateroni on pregnenolonin rakenteellinen analogi ja estää androgeenisynteesiin tarvittavaa entsyymiä, 17α-hydroksylaasi/C17,20-lyaasia (CYP17), jota ilmentyy kivesten, eturauhasen ja lisämunuaisen kudoksissa. CYP17:n estäminen johtaa androgeenisynteesin vähenemiseen kiveksissä, lisämunuaisissa ja eturauhaskudoksessa, mikä johtaa testosteronin ja muiden androgeenien seerumipitoisuuksien vähenemiseen. Abirateroni on selektiivisempi ja spesifisempi kuin ketokonatsoli, jota on myös käytetty pitkälle edenneen eturauhassyövän hoitoon. Vaikka abirateronin aktiivisuus rajoittuu ensisijaisesti vaikutuksiin androgeenituotantoon, kortikotropiinin reaktiivinen nousu on seurausta aivolisäkkeen reaktiosta osittaiseen lisämunuaisen estoon, mikä voi johtaa lisääntyneeseen mineralokortikoidituotantoon. Tämä voi johtaa hypokalemiaan ja hypertensioon, joita voidaan vähentää samanaikaisella prednisonin antamisella.
Farmakokinetiikka
Oraalisen annon jälkeen abirateronin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1,5-4 tunnissa (keskiarvo 2). Antaminen ruoan kanssa lisää abirateronin systeemistä altistumista. Maksimipitoisuus (Cmax) oli 7-kertainen vähärasvaisen aterian (7 % rasvaa, 300 kaloria) kanssa annostelun jälkeen ja 17-kertainen runsasrasvaisen aterian (57 % rasvaa, 825 kaloria) kanssa annostelun jälkeen verrattuna paastotilaan. Samoin AUC oli 5-kertainen vähärasvaisen aterian jälkeen ja 10-kertainen runsasrasvaisen aterian jälkeen.
1000 mg:n annoksen jälkeen Cmax oli vakaassa tilassa 226 ng/ml ja AUC oli 1173 ng-h/ml. Abirateronin sitoutuminen proteiineihin oli >99 % ja keskimääräinen jakautumistilavuus oli 19,669 L. Abirateroniasetaatti metaboloituu abirateroniksi ja sillä on keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika 12 tuntia. 14C-abirateroniasetaatin antamisen jälkeen 88 % annoksesta eliminoitui ulosteisiin ja 5 % virtsaan.
Hoito
Abirateroni on saatavana 250 mg:n tabletteina, ja sitä annetaan 1000 mg:n annoksena vuorokaudessa yhdessä prednisonin kanssa 5 mg kahdesti vuorokaudessa annettuna. Tabletit tulee ottaa kokonaisina ja tyhjään mahaan ilman ruokaa 2 tuntiin ennen ja 1 tuntiin annon jälkeen. Abirateronin puoliintumisaika piteni 18 tuntiin potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, ja 19 tuntiin potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Potilaiden, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö (Child-Pugh-luokka B), tulee saada 250 mg vuorokaudessa. Lääkettä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta. Jos potilaalle kehittyy maksatoksisuutta hoidon aikana, annosta on pidättäydyttävä toipumiseen asti ja annos on palautettava 750 mg/vrk. Jos maksatoksisuus toistuu 750 mg:n annoksella, annos on pidätettävä toipumiseen asti ja palautettava 500 mg/vrk:n annoksella. Jos maksatoksisuus toistuu annoksella 500 mg/vrk, hoito on lopetettava.
Varhainen tutkimus osoitti, että abirateronin antaminen yksinään johti seerumin luteinisoivan hormonin pitoisuuden kompensoivaan nousuun, joka voitti abirateronin suppressiivisen vaikutuksen. Valmistaja suosittelee, että LHRH-agonistien käyttöä jatketaan abirateronia saavilla potilailla, ja sisällyttää tämän suosituksen potilasohjeisiinsa. Suurin osa kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista oli saanut aiemmin LHRH-agonisteja. Vaikka useimmissa tutkimuksissa ei todettu, että LHRH-agonistien käyttöä jatkettiin, useimmissa niistä todettiin, että seerumin testosteronipitoisuudet pysyivät 50 ng/dl:ssä tai alle sen (taulukko 3), mikä oli mitä todennäköisimmin seurausta LHRH:n käytön jatkamisesta. Kelpoisuuskriteereinä tutkimukseen olivat meneillään oleva androgeeninpoistohoito ja seerumin testosteronipitoisuus 50 ng/dl tai alle.
Kliininen aktiivisuus
Taulukossa 3 on yhteenveto abirateronin kliinisistä tutkimuksista. Vaiheen 1/2 tutkimuksen vaiheen 2 osuuden laajennukseen osallistui 42 miestä, joilla oli kemoterapia-naivinen CRPC ja jotka saivat abirateronia 1000 mg:n vuorokausiannoksella. Ensisijainen päätetapahtuma oli vähintään 50 prosentin PSA-arvon lasku milloin tahansa 12 viikon hoidon jälkeen, ja toissijainen päätetapahtuma oli vähintään 30 prosentin PSA-arvon lasku. Mitattavissa olevat kohdevauriot tunnistettiin ja niitä seurattiin tietokonetomografiakuvauksilla. Myös muutoksia kiertävien kasvainsolujen (CTC) määrässä ja mediaaniaikaa PSA:n etenemiseen seurattiin.
PSA:n 50 %:n tai sitä suurempi lasku havaittiin 28 potilaalla (67 %), kun taas vähintään 30 %:n lasku oli 71 %:lla ja vähintään 90 %:lla 19 %:lla potilaista. Mitattavaa tautia oli 24 potilaalla, joista 9:llä (37,5 %) tauti taantui osittaisen vasteen mukaisesti. Kuudellatoista potilaalla (66 %), joilla oli mitattavissa oleva tauti, ei ollut merkkejä taudin etenemisestä kuuden kuukauden aikana. Mediaaniaika PSA:n etenemiseen oli 225 päivää. CTC-määrät laskivat vähintään 5 solusta alle 5 soluun 7,5 ml:ssa 10 potilaalla 17:stä, ja vähintään 30 %:n lasku tapahtui 12 potilaalla 17:stä. Deksametasonia 0,5 mg/vrk lisättiin niiden potilaiden hoitoon, joiden tauti eteni abirateronilla. Kolmekymmentä potilasta sai deksametasonia 12 tai useamman viikon ajan taudin etenemisen jälkeen, ja 10 potilaalla (33 %) PSA-arvo laski 50 % tai enemmän, minkä kirjoittajat tulkitsivat abirateroniresistenssin kääntymiseksi.
Pienessä vaiheen 2 tutkimuksessa annettiin abirateronia 1000 mg vuorokaudessa 47:lle CRPC:tä sairastavalle miehelle, jotka olivat aiemmin saaneet dosetakselihoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli vähintään 50 %:n PSA-arvon lasku seitsemällä ensimmäisestä 35 potilaasta, jolloin tutkimukseen otettiin lisää potilaita. Toissijaiset päätetapahtumat olivat vähintään 30 %:n tai vähintään 90 %:n PSA-arvon lasku. PSA:n lasku oli vähintään 30 %, vähintään 50 % ja vähintään 90 % 68 %:lla, 51 %:lla ja 15 %:lla potilaista. Kolmellakymmenellä potilaalla oli mitattavissa oleva tauti, joista kahdeksalla (27 %) saavutettiin osittainen vaste. Mediaaniaika PSA:n etenemiseen oli 24 viikkoa.
Samankaltaisia tuloksia raportoitiin saman ryhmän toisessa vaiheen 2 tutkimuksessa, johon osallistui 58 miestä, joilla oli etenevä metastaattinen CRPC ja jotka olivat saaneet aiempaa dosetakselihoitoa. Nämä potilaat saivat abirateronia 1000 mg vuorokaudessa sekä prednisonia 5 mg kahdesti vuorokaudessa. Ensisijainen tulos oli vähintään 50 prosentin PSA-arvon lasku. Muita päätetapahtumia olivat vaste niiden potilaiden kohdalla, joilla oli mitattavissa oleva tauti, suorituskyvyn muutokset, aika PSA:n etenemiseen ja muutokset CTC-määrässä. PSA-arvon 50 %:n tai sitä suurempaa laskua raportoitiin 36 %:lla potilaista, 30 %:n tai sitä suurempaa laskua 47 %:lla ja 90 %:n tai sitä suurempaa laskua 16 %:lla potilaista. Osittaisia vasteita havaittiin 4/22 potilaalla (18 %), ja suorituskyvyn paraneminen todettiin 28 prosentilla. Mediaaniaika PSA:n etenemiseen oli 24 viikkoa. CTC-arvot olivat lähtötilanteessa epäsuotuisat 29 potilaalla, joista 10:llä (34 %) arvot kehittyivät suotuisiksi hoidon jälkeen. Neljännen asteen toksisuuksia ei esiintynyt, ja ainoa kolmannen asteen toksisuus oli väsymys, jota esiintyi 2 prosentilla potilaista. Yleisimmät asteen 1-2 toksisuudet olivat väsymys (32 %), pahoinvointi (14 %), oksentelu (12 %), hengenahdistus (10 %) ja perifeerinen turvotus (9 %). Prednisonin sisällyttäminen kaikkiin potilaisiin johti siihen, että hypokalemiaa (5 % vs. 55 %), hypertensiota (<5 % vs. 17 %) ja nesteen kertymistä (9 % vs. 15 %) esiintyi paljon vähemmän kuin aiemmassa vaiheen 2 tutkimuksessa, jossa prednisoni ei kuulunut hoito-ohjelmaan.
Tätä hoito-ohjelmaa käytettiin tämän jälkeen vaiheen 3 lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Yhteensä 1195 potilasta, joilla oli etenevä tauti, aiempi dosetakselihoito ja meneillään oleva androgeeninpoistohoito ja joiden seerumin testosteronipitoisuus oli enintään 50 ng/dl, satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan prednisonia 5 mg kahdesti vuorokaudessa sekä joko abirateronia 1000 mg vuorokaudessa (n = 797) tai lumelääkettä (n = 398). Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Toissijaiset päätetapahtumat olivat aika PSA:n etenemiseen, etenemisvapaa elossaoloaika ja PSA-vaste. Tietoja ei sokkoutettu, kun välianalyysi 13 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen osoitti, että tulokset ylittivät ennalta määritellyt tulokset. Kokonaiselossaoloajan mediaani oli merkittävästi pidempi abirateroniryhmässä (14,8 vs. 10,9 kuukautta; p < 0,001). Abirateroni ja prednisoni pienensivät kuoleman riskiä 35,4 % verrattuna prednisoniin ja lumelääkkeeseen. Myös kaikki toissijaiset päätetapahtumat olivat abirateroniryhmän hyväksi, mukaan lukien PSA-vaste (29 % vs. 6 %; p < 0,001), etenemisvapaa elossaoloaika (5,6 vs. 3,6 kk; p < 0,001) ja aika PSA:n etenemiseen (10,2 vs. 6,6 kk; p < 0,001).
Abirateronia käytettiin solunsalpaajahoitoon reagoimattomiin CRPC:tä sairastaviin potilaisiin kahdessa pienehkössä tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 77 potilasta. Molemmissa tutkimuksissa arvioitiin abirateronia 1000 mg vuorokaudessa. Ensimmäisessä tutkimuksessa 44 potilasta oli saanut keskimäärin kolme aiempaa hormonihoitoa, 70 %:lla oli luustometastaaseja ja 21:llä oli mitattavissa oleva tauti. PSA-arvo laski 50 % tai enemmän yli 60 %:lla potilaista, ja mediaaniaika PSA-arvon nousuun oli 8,3 kuukautta. Mitattavissa olevaa tautia sairastavista 21 potilaasta 12:lla (57 %) saavutettiin osittainen remissio.
Toisessa tutkimuksessa 33 potilasta sai abirateronia ja prednisonia 5 mg kahdesti päivässä. Potilaat olivat saaneet keskimäärin 2 aiempaa hormonihoitoa. PSA:n lasku oli vähintään 50 % 79 %:lla potilaista, ja mediaaniaika PSA:n etenemiseen oli 16,3 kuukautta. Mitattavissa olevaa tautia sairastavista 13 potilaasta yhdeksän (69 %) saavutti osittaisen remission. Nämä tutkimukset osoittivat, että abirateronilla on aktiivisuutta CRPC-potilailla huolimatta kahden tai useamman aikaisemman hormonihoidon käytöstä.
Vaiheen 3 tutkimuksessa raportoitiin hiljattain välianalyysi abirateronin aktiivisuudesta potilailla, joilla oli kemoterapia-naivinen CRPC. Potilaat (n = 1088), joilla oli oireeton tai lievästi oireileva metastaattinen tauti, satunnaistettiin saamaan abirateronia (1000 mg/vrk) plus prednisonia (5 mg kahdesti päivässä) tai lumelääkettä plus prednisonia (5 mg kahdesti päivässä). Ensisijaiset päätetapahtumat olivat radiologinen etenemisvapaa elossaoloaika (rPFS) ja kokonaiselossaoloaika. 22 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen rPFS parani merkittävästi, ja se oli 8,3 kuukautta lumelääkeryhmässä, eikä sitä ollut vielä saavutettu abirateroniryhmässä (HR 0,43; 95 % CI 0,35-0,52; p < 0,0001). Kokonaiselossaoloajan mediaani oli 27,2 kuukautta lumelääkeryhmässä eikä sitä ollut saavutettu abirateroniryhmässä (HR 0,75; 95 % CI 0,61-0,93; p = 0,0097). Abirateroniryhmässä oli merkittävästi paremmat tulokset toissijaisissa päätetapahtumissa, jotka olivat aika solunsalpaajahoidon aloittamiseen (25,2 vs. 16,8 kuukautta; HR 0,58; 95 %:n CI 0,49-0,69; p < 0,0001) ja aika PSA:n etenemiseen (11,1 vs. 5,6 kuukautta; HR 0,49; 95 %:n CI 0,42-0,57; p < 0,0001). Riippumaton seurantakomitea totesi, että kaikki päätetapahtumat suosivat abirateroniryhmää, ja suositteli, että tutkimuksen sokkoutus puretaan ja plasebopotilaat siirretään abirateronihoitoon. Tämä oli ensimmäinen satunnaistettu tutkimus, jossa osoitettiin, että ekstragonadaalisen androgeenisynteesin estäminen voi antaa merkittävän eloonjäämis- ja rPFS-edun kemoterapia-naiville potilaille ja että se voi myös viivästyttää kemoterapian aloittamista. Tämä voisi viitoittaa tietä abirateronin käytölle ennen kemoterapiaa.
Haittavaikutukset
Abirateroni oli hyvin siedetty vaiheen 3 tutkimuksessa. Yleisimmät haittavaikutukset abirateroni- ja lumelääkeryhmissä olivat väsymys (44 % vs. 43 %), nesteen kertyminen ja turvotus (31 % vs. 22 %), selkäkipu (30 % vs. 33 %), pahoinvointi (30 % vs. 32 %), niveltulehdus (27 % vs. 23 %), ummetus (26 % vs. 31 %), luukipu (25 % vs. 28 %), anemia (23 % vs. 26 %), oksentelu (21 % vs. 25 %) ja ripuli (18 % vs. 14 %). Useimmat näistä vaikutuksista olivat asteen 1-2 vaikutuksia. Yleisimmät asteen 3-4 haittavaikutukset abirateroni- ja lumelääkeryhmissä olivat väsymys (9 % vs. 10 %), anemia (7 % vs. 8 %), selkäkipu (7 % vs. 10 %) ja luukipu (6 % vs. 7 %).
Yyp17-salpauksen seurauksena lisääntyneistä mineralokortikoidipitoisuuksista johtuvat haittavaikutukset olivat yleisempiä abirateronilla. Erityisvaikutuksia, joita oli abirateronilla merkittävästi enemmän kuin lumelääkkeellä, olivat nesteen kertyminen ja turvotus (31 % vs. 22 %; p = 0,04) ja hypokalemia (17 % vs. 8 %; p < 0,001). Samanaikainen anto kortikosteroidin kanssa vähentää kortikotropiinin vaikutusta ja näiden reaktioiden esiintyvyyttä ja vakavuutta. Sydäntapahtumat olivat yleisempiä abirateronilla (13 % vs. 11 %; p = 0,14). Yleisimmät sydänvaikutukset abirateronilla ja lumelääkkeellä olivat takykardia (3 % vs. 2 %) ja eteisvärinä (2 % vs. 1 %). Maksan toimintahäiriöiden esiintyvyys oli samankaltainen abirateronin ja lumelääkkeen välillä (10 % vs. 8 %).
Luustoskannauksen leimahdusta on kuvattu pienessä ryhmässä potilaita, jotka saivat abirateronia pitkälle edenneen CRPC:n hoitoon. Kolmekymmentäkolme potilasta sai abirateronia ja prednisonia vaiheen 2 tutkimuksessa. PSA-arvo arvioitiin lähtötilanteessa ja kuukausittain, ja luustokuvaukset tehtiin lähtötilanteessa ja kolmen syklin välein. Luustokuvauksen leimahdus määriteltiin radiologin raportissa kuvatuksi taudin etenemiseksi 3 kuukauden hoidon jälkeen, kun PSA-arvo oli laskenut 50 prosenttia tai enemmän, mutta se parani tai pysyi vakaana 3 kuukautta myöhemmin. Kaksikymmentäkuusi potilasta (79 %) saavutti 50 %:n tai suuremman PSA-arvon laskun, ja heistä 23:lla voitiin arvioida mahdollinen luustokuvauslöydös. Kahdellatoista potilaasta 23:sta (52 %) luustokuva oli huonompi kuin lähtötilanteessa 3 kuukauden kuluttua. Kuuden kuukauden kohdalla näistä 12 potilaasta 4:llä todettiin paraneminen ja 7:llä vakaus. Luustoskannauksen yleistyminen oli 48 %, ja sitä todettiin 11 potilaalla 23:sta arvioitavissa olevasta potilaasta. Yhden potilaan luustokuva oli huonontunut 6 kuukauden kohdalla, vaikka PSA:n lasku jatkui.