Vatsa-aortan aneurysma (AAA) on vatsa-aortan pysyvä, paikallinen laajentuma tai pullistuma, joka on suurempi kuin 30 mm tai joka ylittää 50 %:lla normaalin halkaisijan . Useimmat AAA:t vaikuttavat aortan infrarenaaliseen segmenttiin, proksimaalisesti sen haarautumisesta yhteisiin suoliliekkavaltimoihin.
AAA:t kuuluvat haastavimpiin sydän- ja verisuonitauteihin: ne ovat yleensä oireettomia, niiden luonnollinen taudinkuva on hidas, ja niiden puhkeaminen voi olla hengenvaarallista, ja niiden kuolleisuus on arviolta 80 % sairaalahoitoon tulevilla potilailla ja 50 % kiireelliseen leikkaukseen joutuvilla potilailla . AAA:n havaitseminen ennen repeämistä ja elektiivinen korjaus ovatkin hoidon peruspilari, ja yhteisöpohjaisten ultraääniseulontaohjelmien on osoitettu vähentävän merkittävästi AAA:n aiheuttamaa kuolleisuutta 65-79-vuotiailla miehillä .
Oireettoman AAA:n esiintyvyys on 4-8 %, ja se on kuusi kertaa suurempi miehillä kuin naisilla. Uusien diagnoosien vuosittainen ilmaantuvuus on 0,4-0,7 % länsimaisissa väestöissä, mikä vastaa noin 2,5-6,5 AAA:ta 1 000 henkilötyövuotta kohti . Aasialaisissa väestöissä ilmaantuvuus on noin 10 kertaa pienempi. Myös ikä vaikuttaa merkittävästi ilmaantuvuuteen, ja riski kasvaa 40 prosenttia viiden vuoden välein 65 ikävuoden jälkeen. Ennustavan mallintamistutkimuksen mukaan Yhdysvalloissa on yli miljoona ihmistä, joilla on AAA .
AAA:n kehittymisen ja etenemisen taustalla olevat mekanismit ovat todennäköisesti monitekijäisiä, ja sekä hankituilla riskitekijöillä että geneettisellä taustalla on merkitystä.
Tupakointi on tunnustettu vahvimmin AAA:han liittyväksi muuttujaksi, ja tupakoinnin kesto on jopa tärkeämpi kuin päivittäin poltettujen savukkeiden määrä . Toiseksi tärkein riskitekijä on positiivinen sukuhistoria. Kaksostutkimukset viittaavat siihen, että geneettisten vaikutusten osuus varianssista voi olla jopa 70 prosenttia, ja jos henkilöllä on sairastunut ensimmäisen asteen sukulainen, hänen riskinsä sairastua AAA:han noin kaksinkertaistuu. Vaikka periytyvyys vaikuttaa merkittävästi, AAA:n kehittyminen on geneettisesti monimutkaista, ja siihen vaikuttavat todennäköisesti alttiusgeenit eikä niinkään kausaaliset yhden geenin mutaatiot . Geneettisiä assosiaatioita on tunnistettu, ja ne voivat antaa tietoa AAA:n patogeneesistä, mutta geneettisten varianttien käyttö ei ole vielä edennyt kliiniseen käytäntöön riskihenkilöiden tunnistamiseksi.
Korkea ikä, miessukupuoli, valkoihoinen rotu, keskeinen lihavuus, runsas alkoholinkäyttö, muiden suurten verisuonten aneurysmien ja ateroskleroosin esiintyminen ovat muita hyvin määriteltyjä muuttujia, jotka liittyvät AAA:han . Verenpainetauti mainitaan yleisesti riskitekijänä, mutta mahdollinen yhteys on heikko. Plasman rasva-arvojen ja AAA:n välinen yhteys ei ollut johdonmukainen kaikissa tutkimuksissa. Diabetes mellituksen on osoitettu suojaavan sekä alttiudelta että AAA:n kasvulta.
Myös AAA:n repeämiseen liittyviä tekijöitä on tunnistettu. Suurin AAA:n halkaisija on hyväksytyin ennustaja: arvioitu vuotuinen repeämisriski on alle 1 % halkaisijaltaan 50 mm:n AAA:lla, ja se kasvaa asteittain koon kasvaessa 30 %:iin ja enemmänkin halkaisijaltaan yli 80 mm:n AAA:lla . AAA:n kasvunopeus, naissukupuoli ja tupakointi ovat muita olosuhteita, jotka liittyvät merkittävästi repeämisriskiin. Korkea verenpaine voi lisäksi vaikuttaa itsenäisesti aortan seinämään kohdistuvien hemodynaamisten vaikutusten kautta.
Tohtori Langenskiöld ja kollegat havaitsivat Journal of Internal Medicine -lehden tämänhetkisessä numerossa, että korkeammat seerumin neutrofiilien ja lymfosyyttien pitoisuudet olivat yhteydessä ultraäänellä havaitun AAA:n esiintymiseen riippumatta tupakointitilanteesta ja muista mahdollisista riskitekijöistä 65-vuotiaiden miesten keskuudessa, jotka osallistuivat AAA:n seulontaohjelmaan Ruotsissa . Nämä havainnot laajentavat käsitystä siitä, että AAA:t ovat todennäköisesti systeemisen sairauden fokusoitunut ilmentymä, ja antavat hyödyllisiä tietoja taustalla olevasta patofysiologiasta.
Degeneratiivisten AAA:iden kehittymiseen osallistuvat tärkeimmät prosessit ovat tulehdus, oksidatiivinen stressi, proteolyysi ja biomekaaninen seinämän stressi. Monimutkainen ja orkestroitu dynaamisten tapahtumien sarja johtaa rakenteellisen eheyden menetykseen ja aortan seinämän kaikkien kerrosten laajentumiseen sileiden lihassolujen apoptoosin, elastiinin vähenemisen ja kompensoivan kollageenin kerrostumisen seurauksena (kuva 1) .
AAA:n muodostumisen tunnusmerkki on voimakas tulehdusreaktio. Neutrofiilien ja makrofagien infiltraatio on johdonmukainen patologinen löydös ja tärkeä osa AAA:n jatkuvaa tulehdusta. Näillä soluilla on keskeinen rooli sytokiinien ja kemokiinien tuotannossa sekä solujätteen poistamisessa. Makrofagit voivat myös suoraan vaikuttaa sileiden lihassolujen toimintaan . Sekä B- että T-lymfosyyttejä on suhteellisen runsaasti aneurysmakudoksissa, ja niiden vähentämisen on osoitettu lieventävän AAA:ta eläinmalleissa . Monimutkaisuutta on kuitenkin vielä lisää, sillä eri lymfosyyttien alatyypeillä voi olla vastakkaisia tehtäviä, ja epätasapaino pro- ja anti-inflammatoristen fenotyyppien välillä voi määrittää taudin etenemisen . Yksilöillä, joilla on oireeton AAA, on havaittu suurempi määrä tulehdusta aiheuttavia T-apulaissoluja, kun taas säätelyä harjoittavat T-solut johtivat suojaavaan vaikutukseen erittämällä anti-inflammatorisia sytokiineja, joilla on stabiloivia vaikutuksia, kuten interleukiini-10:tä ja transformoivaa kasvutekijä-β:tä . Epidemiologisissa tutkimuksissa korkeampi valkosolujen kokonaismäärä on liittynyt oireettoman AAA:n havaitsemiseen ultraäänitutkimuksella ja AAA:n vuoksi tapahtuvaan sairaalahoitoon, ja AAA:ta sairastavilla potilailla on osoitettu kohonneita korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin ja muiden tulehdusbiomarkkereiden tasoja .
Matriisimetalloproteinaasit (MMP) edustavat ubiikkista rakenteellisesti sukua olevien sinkki-riippuvaisten endopeptidaasien superperhettä, jotka pystyvät hajottamaan mitä tahansa solunulkoisen matriksin komponenttia ja siten myötävaikuttavat verisuonten uudelleenmuokkaukseen . Niitä esiintyy fysiologisissa olosuhteissa verisuonten seinämässä, mutta ne yliekspressoituvat selvästi AAA-kudoksessa. MMP:iden ja niiden inhibiittoreiden aktiivisuuden epäsuhta suosii rakenneproteiinien hajoamista ja on vastuussa elastiinin, kollageenin ja glykosaminoglykaanien vähentyneestä määrästä aneurysmakudoksessa .
Sisään tunkeutuvat immuunisolut, pääasiassa makrofagit ja neutrofiilit, voivat myeloperoksidaasin ja nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaattioksidaasin toiminnan kautta tuottaa suuren määrän reaktiivisia happilajeja (ROS) ja hypokloorihappoa, jotka aiheuttavat hapetusstressiä ja vaurioittavat soluja ja kudoksia . Sileät lihassolut voivat myös osaltaan tuottaa ROS:ia vasteena sykkivän stressin, tuumorinekroositekijän tai angiotensiinin aiheuttamalle stimulaatiolle. Muita ROS:n lähteitä ovat indusoituva typpioksidisyntaasi, syklooksygenaasi, ksantiinioksidaasi ja mitokondrioiden aineenvaihdunta . Antioksidanttijärjestelmien häiriöt esiintyvät samanaikaisesti ja lisäävät paikallisia ja systeemisiä ROS-tasoja. Huomionarvoista on, että ROS:n eliminointiin tarkoitettujen entsyymien, kuten katalaasin, superoksididismutaasin, glutationiperoksidaasin ja glutationireduktaasin, ilmentyminen on vähentynyt eläinmallien AAA-kudoksessa sekä seerumissa ja verenkierrossa olevissa polymorfonukleaarisissa soluissa, jotka on saatu AAA:ta sairastavista potilaista . Syntymisen ja poistumisen epätasapainosta johtuvan ROS-ylimäärän patologisiin vaikutuksiin kuuluvat tulehdusta edistävien geenien indusoituminen, apoptoosi ja MMP:n lisääntynyt ilmentyminen ja aktivoituminen .
Reniini-angiotensiinijärjestelmän ja AAA:n muodostumisen välinen syy-yhteys on myös osoitettu, sillä angiotensiini II voi edistää monia edellä kuvatuista solumekanismeista .
Viime vuosikymmeninä on tapahtunut valtavaa edistystä AAA:n patobiologian ymmärtämisessä. Konkreettisen, mekanistisesti perustuvan hoitostrategian puuttuminen osoittaa kuitenkin, että tietämyksemme on kaukana täydellisestä ja että paljon kokeellista ja kliinistä työtä on vielä tehtävä . Prekliinisten onnistumisten ja kliinisten epäonnistumisten runsauden välinen translaatiokuilu viittaa siihen, että käytettävissä olevat eläinmallit voivat vain osittain edustaa ihmisen prosesseja ja että tunnistamattomia kriittisiä tekijöitä on vielä löydettävä. Näihin kysymyksiin vastaaminen ja tyydyttämättömiin kliinisiin tarpeisiin vastaaminen edellyttää tieteenalojen välistä yhteistyötä, jotta epidemiologisista, geneettisistä, genomiikan, molekyylibiologian ja biotekniikan tutkimuksista saatavat tiedot voidaan yhdistää kokeellisissa ja ihmisillä tehtävissä tutkimuksissa. Kun otetaan huomioon näiden muuttujien heterogeenisuus, niiden keskinäinen vuorovaikutus ja käytettävissä olevien tietojen kasvava määrä, tekoälyllä on mahdollisuus edistää alan tulevaa kehitystä. Tältä osin olisi edistettävä tietojenkäsittelytieteen ja biotieteiden yhteisöjen keskinäistä hedelmöittymistä. Monimuuttujaisten algoritmien kehittäminen, mukaan lukien molekyyli-, solu- ja kuvantamispiirteet, voisi auttaa tunnistamaan potilasryhmiä, joilla on suuri riski AAA:n kehittymiselle ja kasvulle, ennustamaan AAA:n repeytymistä ja leikkautumista ja lopulta ohjaamaan kliinistä päätöksentekoa potilaskohtaisesti.