Podobně jako imunitní reakce proti antigenům bakterií nebo virů vyžaduje abskopální účinek priming imunitních buněk proti nádorovým antigenům. Lokální ozáření nádorového uzlu může vést k imunogenním formám smrti nádorových buněk a uvolnění antigenů odvozených od nádorových buněk. Tyto antigeny mohou být rozpoznány a zpracovány antigen prezentujícími buňkami v nádoru (dendritickými buňkami a makrofágy). Cytotoxické T-lymfocyty, které rozpoznávají tyto nádorové antigeny, mohou být následně připraveny nádorovými antigen-prezentujícími buňkami. Na rozdíl od lokálního účinku ozáření na nádorové buňky tyto cytotoxické T-lymfocyty cirkulují krevním oběhem, a jsou tak schopny ničit zbývající nádorové buňky ve vzdálených částech těla, které nebyly ozářeny. V souladu s tím bylo prokázáno, že zvýšení počtu nádorově specifických cytotoxických T buněk koreluje s abskopální protinádorovou odpovědí u pacientů. A naopak, abskopální účinek je zrušen po experimentální depleci T buněk na různých zvířecích modelech.
Abskopální účinky ionizujícího záření jsou často blokovány imunosupresivním mikroprostředím uvnitř ozářeného nádoru, které brání účinnému primingu T buněk. To vysvětluje, proč je tento účinek tak zřídka pozorován u pacientů, kteří dostávají samotnou radioterapii. Naproti tomu kombinace imunomodulačních léčiv, jako je ipilimumab a pembrolizumab, může částečně rekonstituovat systémové protinádorové imunitní reakce vyvolané po lokální radioterapii nádoru. Optimální kombinace dávky záření a frakcionace s imunomodulačními léky je v současné době intenzivně zkoumána. V této souvislosti bylo navrženo, že dávky záření nad 10 až 12 Gray mohou být neúčinné při indukci imunogenních forem buněčné smrti. Dosud však neexistuje shoda ohledně optimálního režimu ozařování potřebného ke zvýšení šance na abskopální regresi nádoru
.