Similar a las reacciones inmunitarias contra antígenos de bacterias o virus, el efecto abscópico requiere el cebado de las células inmunitarias contra antígenos tumorales. La irradiación local de un nódulo tumoral puede dar lugar a formas inmunogénicas de muerte de las células tumorales y a la liberación de antígenos derivados de las mismas. Estos antígenos pueden ser reconocidos y procesados por células presentadoras de antígenos dentro del tumor (células dendríticas y macrófagos). Las células T citotóxicas que reconocen estos antígenos tumorales pueden, a su vez, ser cebadas por las células presentadoras de antígenos del tumor. A diferencia del efecto local de la irradiación sobre las células tumorales, estas células T citotóxicas circulan por el torrente sanguíneo y, por tanto, son capaces de destruir las células tumorales restantes en partes distantes del cuerpo que no fueron irradiadas. En consecuencia, se demostró que el aumento de las células T citotóxicas específicas del tumor se correlaciona con las respuestas antitumorales abscopales en los pacientes. A la inversa, el efecto abscópico queda abolido tras la depleción experimental de células T en varios modelos animales.
Los efectos abscópicos de la radiación ionizante suelen estar bloqueados por el microambiente inmunosupresor del interior del tumor irradiado, que impide el cebado efectivo de las células T. Esto explica por qué el efecto se observa tan raramente en los pacientes que reciben radioterapia sola. En cambio, la combinación de fármacos inmunomoduladores como ipilimumab y pembrolizumab puede reconstituir parcialmente las reacciones inmunitarias sistémicas antitumorales inducidas tras la radioterapia local del tumor. La combinación óptima de la dosis de radiación y el fraccionamiento con los fármacos inmunomoduladores es actualmente objeto de intensa investigación. En este contexto, se ha propuesto que las dosis de radiación superiores a 10-12 Gray podrían ser ineficaces para inducir formas inmunogénicas de muerte celular. Sin embargo, hasta ahora no hay consenso sobre el régimen óptimo de radiación necesario para aumentar la posibilidad de regresión tumoral abscópica.