I lighed med immunreaktioner mod antigener fra bakterier eller vira kræver abscopal effekt en priming af immuncellerne mod tumorantigener. Lokal bestråling af en tumorknude kan føre til immunogene former for tumorcelledød og frigivelse af tumorcelleafledte antigener. Disse antigener kan genkendes og behandles af antigenpræsenterende celler i tumoren (dendritiske celler og makrofager). Cytotoksiske T-celler, som genkender disse tumorantigener, kan til gengæld blive primet af de antigenpræsenterende celler i tumoren. I modsætning til den lokale virkning af bestråling på tumorcellerne cirkulerer disse cytotoksiske T-celler gennem blodstrømmen og er således i stand til at ødelægge tilbageværende tumorceller i fjerntliggende dele af kroppen, som ikke er blevet bestrålet. Det er derfor blevet påvist, at stigninger i tumorspecifikke cytotoksiske T-celler korrelerer med abscopiske anti-tumorsvar hos patienter. Omvendt ophæves den abscopiske effekt efter eksperimentel depletion af T-celler i forskellige dyremodeller.
Abscopiske virkninger af ioniserende stråling blokeres ofte af det immunosuppressive mikromiljø inde i den bestrålede tumor, som forhindrer effektiv T-cellepriming. Dette forklarer, hvorfor effekten så sjældent ses hos patienter, der alene modtager strålebehandling. I modsætning hertil kan kombinationen af immunmodulerende lægemidler som ipilimumab og pembrolizumab delvist genoprette systemiske anti-tumor-immunreaktioner, der er induceret efter lokal tumorstrålebehandling. Den optimale kombination af stråledosis og fraktionering med immunmodulerende lægemidler er i øjeblikket under intensiv undersøgelse. I denne forbindelse blev det foreslået, at strålingsdoser over 10-12 Gray kan være ineffektive med hensyn til at inducere immunogene former for celledød. Der er dog indtil videre ikke enighed om den optimale strålebehandling, der er nødvendig for at øge chancen for abscopisk tumorregression.