El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Hong Kong/Autoridad Hospitalaria Hong Kong West Cluster (UW12-211) y el Hospital Universitario Nacional de Taiwán (201703073RINB). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los sujetos o de sus padres. En la Tabla 1 se presenta un resumen de las características clínicas, bioquímicas y radiológicas de los 11 pacientes con mutaciones de COQ4 identificadas. Los pacientes 1-5 tenían el fenotipo clásico de inicio neonatal descrito por Brea-Calvo et al. y Chung et al.,2,3 mientras que los pacientes 6-11 tenían un inicio más tardío y características más heterogéneas. La frecuencia de los distintos fenotipos en comparación con los estudios anteriores se resume en la Tabla 2. Las imágenes de resonancia magnética correspondientes se presentan en la Fig. 1. Los pedigríes de las nueve familias se presentan en la Fig. 2.
Resonancia magnética (RM) cerebral. a T1W axial, b FLAIR axial, c DWI del paciente 1 en la etapa neonatal, y d T2W axial en el seguimiento; e T1W axial y f espectroscopia de RM (MRS) en los ganglios basales en la etapa neonatal y g T1W axial en la etapa infantil del paciente 4; h T2W coronal, i T1W sagital, j T2W axial, k T1W axial del paciente 11. Las características de la RM incluyen atrofia cerebelosa (flechas blancas) (h, i) con progresión (e, g); atrofia cerebral con predominio frontal y temporal anterior (i-k); adelgazamiento del cuerpo calloso (i); pérdida de materia blanca y cambio quístico con predominio frontal (asteriscos) (j, k); afectación de los ganglios basales con difusión restringida y cambio quístico en el seguimiento (flechas curvas) (a-d); pico de lactato en torno a 1.3 ppm en la ERM (puntas de flecha) (f)
Pedigrees de 9 familias con 11 sujetos descritos en nuestro estudio
El paciente 1
El paciente 1 era un varón con antecedentes prenatales de oligohidramnios y restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). Nació a las 38 semanas. A los 7 días de vida, desarrolló episodios recurrentes de apnea, disminución de la actividad y acidemia láctica leve. El día 14, desarrolló un colapso circulatorio con acidosis metabólica grave y acidosis láctica de hasta 28,36 mmol/L (rango de referencia 0,5-2,20), hipotensión que requirió múltiples inotrópicos, un episodio de taquicardia ventricular sin pulso e insuficiencia respiratoria que requirió intubación y soporte ventilatorio. Posteriormente, desarrolló convulsiones recurrentes controladas con fenobarbitona y levetiracetam. La resonancia magnética del cerebro a las 3 semanas de edad mostró hiperintensidad simétrica en T1 y T2 con difusión restringida en los núcleos lentiformes bilaterales. También se detectaron focos de difusión restringida en la sustancia blanca frontal bilateral (Fig. 1a-c). La espectroscopia de resonancia magnética (MRS) mostró picos de lactato elevados en los ganglios basales bilaterales y en la sustancia blanca cerebral. La RMN de seguimiento posterior mostró infartos establecidos con cambios quísticos en los núcleos lentiformes bilaterales (Fig. 1d). También se observó una leve hipoplasia cerebelosa. Las ecocardiografías seriadas en los meses siguientes mostraron una hipertrofia miocárdica septal y ventricular progresiva. El WES identificó mutaciones heterocigotas compuestas en COQ4, una missense c.370G>A, p.(Gly124Ser) y una mutación de splicing c.402+1G>C. El análisis funcional de los fibroblastos de la piel mostró una deficiencia del complejo ETC II+III debido a la baja concentración de CoQ. A los 5 meses de edad, se administró un suplemento de CoQ10 hasta 40 mg/kg/día. A los 8 meses, ante el mal pronóstico neurológico y la escasa respuesta al tratamiento con CoQ10, fue derivado a cuidados de confort y extubado. Falleció poco después por insuficiencia respiratoria.
El paciente 2
El paciente 2 era un varón recién nacido a término. Desarrolló dificultad respiratoria, hipotensión y acidosis metabólica progresiva con un nivel de lactato de 2,6 mmol/L e hiperalaninemia que requirió intubación y soporte inotrópico el primer día de vida. El ecocardiograma reveló una miocardiopatía hipertrófica. Los aminoácidos plasmáticos revelaron un nivel elevado de alanina, prolina y tirosina, y el perfil de acilcarnitina no era destacable. Se probó un suplemento de CoQ10 a 15 mg/kg/día y carnitina a 100 mg/kg/día en su segundo día de vida, pero el paciente sucumbió. El WES reveló mutaciones heterocigotas compuestas en COQ4: una missense c.370G>A, p.(Gly124Ser) y una mutación de empalme de c.402+1G>C.
El paciente 3
El paciente 3 nació a término a las 37 semanas. Desarrolló una dificultad respiratoria transitoria poco después del nacimiento. El día 22 de vida, tuvo un shock cardiogénico. El ecocardiograma mostró una mala contractilidad con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 20% y un derrame pericárdico moderado. Había acidemia láctica asociada (24 mmol/L; rango de referencia 0,5-2,2) e hiperamonemia (139 µmol/L; rango de referencia <100). Se le administró empíricamente un suplemento de CoQ10 e inmunoglobulina intravenosa. Su función cardíaca mejoró gradualmente y se normalizó al día 32 de vida. Desarrolló convulsiones a los 4 meses de edad que requirieron múltiples anticonvulsivos. Presenta un grave retraso en el desarrollo. El WES reveló una mutación homocigota de COQ4 c.370G>A, p.(Gly124Ser).
La paciente 4 y la paciente 5
La paciente 4 era la hermana menor de la paciente 5. Tenía antecedentes prenatales de RCIU y nació a las 38 semanas. Inmediatamente después del parto, desarrolló dificultad respiratoria con apnea intermitente y acidemia láctica (hasta 10 mmol/L; rango de referencia 0,5-2,2). La resonancia magnética cerebral mostró hiperintensidad T1 simétrica en los ganglios basales bilaterales, con hipoplasia cerebelosa leve (Fig. 1e). La ERM mostró picos de lactato elevados en los ganglios basales bilaterales (Fig. 1f). Desarrolló convulsiones resistentes al tratamiento a los 2 meses de edad. La resonancia magnética posterior a los 9 meses de edad mostró una atrofia cerebral y cerebelosa progresiva generalizada, con una pérdida difusa de materia blanca que incluía el adelgazamiento del cuerpo calloso. Se observaron cambios quísticos en la sustancia blanca cerebral, los ganglios basales bilaterales y los tálamos (Fig. 1g). El ecocardiograma seriado mostró una hipertrofia ventricular izquierda moderada y progresiva. Debido a la presentación clínica reconocible, se realizó una secuenciación de Sanger que reveló una mutación heterocigota compuesta de COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser) y c.402+1G>C. El suplemento de CoQ10 se ha iniciado desde la edad de 4 años y 5 meses.
La paciente 5 era la hermana mayor de la paciente 4. Nació a las 39 semanas con un historial prenatal de RCIU. Desarrolló convulsiones desde los 2 meses de edad con acidosis láctica asociada e insuficiencia respiratoria que requirió ventilación domiciliaria. La radiografía de tórax mostró cardiomegalia. Se intentó administrar suplementos de CoQ10 al año de edad, pero falleció por insuficiencia respiratoria un mes después. Tras el diagnóstico genético de su hermana menor, se realizó una secuenciación de Sanger retrospectiva que reveló la misma mutación heterocigota compuesta de COQ4 que su hermana, c.370G>A, p.(Gly124Ser) y c.402+1G>C.
La paciente 6
La paciente 6 se presentó a los 8 meses de vida con un grave retraso global del desarrollo, microcefalia, distonía generalizada, discapacidad visual cortical y disfunción oromotora. El estudio metabólico reveló una acidemia láctica de 2,5-5,9 mmol/L e hiperalanemia (626 µmol/L; rango de referencia 143-439). El WES reveló mutaciones heterocigotas compuestas en el gen COQ4: c.550T>C, p.(Trp184Arg) y c.402+1G>A. El análisis funcional de los fibroblastos de la piel mostró una deficiencia del complejo ETC II+III con una baja concentración de CoQ. No hubo más seguimiento debido a la adopción en el extranjero.
El paciente 7
El paciente 7 era una niña, nacida a término. Tenía una discapacidad visual cortical bilateral desde el nacimiento y una disfunción oromotora progresiva que requería alimentación por gastrostomía. Tenía un grave retraso global del desarrollo. Desarrolló distonía generalizada y espasticidad alrededor de los 5 meses de edad. Presentaba acidemia láctica de 2,4-3,2 mmol/L. El WES reveló una variante homocigótica en el gen COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser). El análisis funcional de los fibroblastos de la piel mostró una deficiencia del complejo ETC II+III y una baja concentración de CoQ. La paciente tomaba un suplemento de CoQ10 desde los 2 años de edad. No hubo mejoría clínica y la paciente falleció a los 3 años y 6 meses de edad.
Paciente 8
La paciente 8 es una niña, nacida a término. Desarrolló espasmos infantiles a los 6 meses de edad. El estudio metabólico mostró una acidemia láctica de 2,2-4,2 mmol/L e hiperalanemia (487 µmol/L; rango de referencia 143-439). El WES reveló variantes heterocigotas compuestas del gen COQ4 c.371G>T, p.(Gly124Val) heredado de la madre y c.370G>A, p.(Gly124Ser) heredado del padre. Curiosamente, la enzimología de la cadena respiratoria de las actividades del músculo esquelético era normal, pero los análisis funcionales de los fibroblastos de la piel mostraban una deficiencia del complejo ETC II+III y una baja concentración de CoQ10. Se ha administrado un suplemento de CoQ10 desde los 9 meses de edad, con una mejora subjetiva de la capacidad de respuesta. Está viva y ha logrado un buen control de las convulsiones con levetiracetam y un retraso global del desarrollo.
El paciente 9
El paciente 9 es un niño, nacido a término a las 40 semanas. Presentó espasmos infantiles a los 2 meses de edad. La suplementación con CoQ10 se inició a los 7 años de edad y ha permanecido estable. El WES reveló una mutación homocigótica de COQ4, c.370G>A, p.(Gly124Ser). El análisis funcional de los fibroblastos de la piel mostró una deficiencia del complejo II+III de ETC y una baja concentración de CoQ.
La paciente 10 y la paciente 11
La paciente 10 es la hermana menor de la paciente 11. Nació a las 36 semanas. Desarrolló una dificultad respiratoria transitoria después del nacimiento. Fue asintomática hasta los 2 meses de edad, cuando desarrolló una hipotonía progresiva, una discapacidad visual cortical, un retraso grave del desarrollo y convulsiones que requerían múltiples anticonvulsivos. Su ecocardiograma mostró una miocardiopatía dilatada progresiva y regurgitación mitral. El WES reveló una mutación homocigótica de COQ4: c.370G>A, p. (Gly124Ser). Se inició un suplemento de CoQ10 a 30 mg/kg/día a los 11 meses de edad, y su control de las convulsiones mejoró.
La paciente 11 es la hermana mayor de la paciente 10. Nació a término. A los 4 meses de edad, presentó convulsiones, hipotonía, espasticidad, disfunción oromotora y retraso grave del desarrollo. También desarrolló un episodio de miocarditis aguda durante el cual su ecocardiograma mostró una disfunción diastólica. La resonancia magnética cerebral a los 14 meses mostró una atrofia cerebelosa y cerebral leve, cambios quísticos en la materia blanca con predominio frontal y temporal anterior bilateral, y adelgazamiento del cuerpo calloso. Los ganglios basales y el tronco cerebral parecían conservados (Fig. 1h-k). No se detectó acidosis láctica. Debido a los hallazgos en el exoma de su hermana, se realizó una secuenciación de Sanger que reveló una mutación homocigota en COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser). No tomaba suplementos de CoQ10 y falleció a los 20 meses debido a un episodio de sepsis.