De studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van de Universiteit van Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster (UW12-211) en het National Taiwan University Hospital (201703073RINB). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de proefpersonen of hun ouders. Een samenvatting van de klinische, biochemische en radiologische kenmerken van de 11 patiënten met geïdentificeerde COQ4-mutaties wordt gepresenteerd in tabel 1. Patiënten 1-5 hadden het klassieke neonatale aanvangsfenotype beschreven door Brea-Calvo et al. en Chung et al.,2,3 terwijl patiënten 6-11 een latere aanvang en meer heterogene kenmerken hadden. De frequentie van de verschillende fenotypes vergeleken met eerdere studies is samengevat in Tabel 2. De overeenkomstige MRI (magnetische resonantie beeldvorming) beelden worden gepresenteerd in Fig. 1. De stambomen van de negen families worden gepresenteerd in Fig. 2.
Patiënt 1
Patiënt 1 was een man met een antenatale voorgeschiedenis van oligohydramnios en intra-uteriene groeirestrictie (IUGR). Hij werd geboren met 38 weken. Toen hij 7 dagen oud was, ontwikkelde hij recurrente episoden van apneu, verminderde activiteit en lichte melkzuurbloedingen. Op dag 14 ontwikkelde hij een circulatiecollaps met ernstige metabole acidose en melkzuur tot 28,36 mmol/L (referentiebereik 0,5-2,20), hypotensie waarvoor meerdere inotropes nodig waren, een episode van pulseloze ventriculaire tachycardie, en respiratoir falen waarvoor intubatie en beademingsondersteuning nodig waren. Daarna ontwikkelde hij recidiverende convulsies die onder controle werden gehouden met fenobarbiton en levetiracetam. MRI van de hersenen op de leeftijd van 3 weken toonde symmetrische T1 en T2 hyperintensiteit met beperkte diffusie in de bilaterale lentiforme kernen. Foci van beperkte diffusie werden ook gedetecteerd in de bilaterale frontale witte stof (Fig. 1a-c). Magnetische resonantie spectroscopie (MRS) toonde verhoogde lactaatpieken in de bilaterale basale ganglia en cerebrale witte stof. Latere follow-up MRI toonde infarcten met cystische veranderingen in de bilaterale lentiforme kernen (Fig. 1d). Milde cerebellaire hypoplasie werd ook opgemerkt. Seriële echocardiografie in de volgende maanden toonde progressieve septale en ventriculaire myocardiale hypertrofie. WES identificeerde samengestelde heterozygote mutaties in COQ4, een missense c.370G>A, p.(Gly124Ser) en een splicing mutatie c.402+1G>C. Functionele analyse van de huidfibroblasten toonde een ETC complex II+III deficiëntie aan als gevolg van een lage CoQ concentratie. Op de leeftijd van 5 maanden, CoQ10 supplement tot 40 mg/kg/dag. Met 8 maanden, gezien de slechte neurologische prognose en slechte respons op CoQ10 behandeling, werd hij overgebracht naar comfort care en geëxtubeerd. Hij overleed spoedig aan ademhalingsmoeilijkheden.
Patiënt 2
Patiënt 2 was een voldragen pasgeboren man. Hij ontwikkelde ademnood, hypotensie en progressieve metabole acidose met een lactaatgehalte van 2,6 mmol/L en hyperalaninemie waarvoor intubatie en inotropische ondersteuning nodig waren op dag 1 van zijn leven. Echocardiogram toonde hypertrofische cardiomyopathie. Plasma-aminozuren toonden een hoog alanine-, proline- en tyrosinegehalte, en het acylcarnitineprofiel was onopvallend. CoQ10 supplement van 15 mg/kg/dag en carnitine van 100 mg/kg/dag werden geprobeerd op de tweede dag van zijn leven, maar de patiënt bezweek. WES onthulde samengestelde heterozygote mutaties in COQ4: een missense c.370G>A, p.(Gly124Ser) en een splicingmutatie van c.402+1G>C.
Patiënt 3
Patiënt 3 werd voldragen geboren met 37 weken. Ze ontwikkelde kort na de geboorte ademhalingsmoeilijkheden. Op dag 22 van haar leven, had ze cardiogene shock. Echocardiogram toonde een slechte contractiliteit met een linker ventrikel ejectiefractie van 20% en een matige pericardiale effusie. Er was een geassocieerde melkzuurremie (24 mmol/L; referentiebereik 0,5-2,2) en hyperammonemie (139 µmol/L; referentiebereik <100). Zij kreeg empirisch CoQ10-suppletie en intraveneuze immunoglobuline toegediend. Haar hartfunctie verbeterde geleidelijk en normaliseerde op dag 32 van haar leven. Ze kreeg aanvallen toen ze 4 maanden oud was en had meerdere anticonvulsiva nodig. Ze heeft een ernstige ontwikkelingsachterstand. WES onthulde een homozygote COQ4-mutatie c.370G>A, p.(Gly124Ser).
Patiënt 4 en Patiënt 5
Patiënt 4 was de jongere zus van Patiënt 5. Zij had antenatale geschiedenis van IUGR en werd geboren met 38 weken. Onmiddellijk postnataal ontwikkelde zij ademnood met intermitterende apneu en melkzuurarmoede (tot 10 mmol/L; referentiebereik 0,5-2,2). MRI van de hersenen toonde symmetrische T1 hyperintensiteit in de bilaterale basale ganglia, met milde cerebellaire hypoplasie (Fig. 1e). MRS toonde verhoogde lactaatpieken in de bilaterale basale ganglia (Fig. 1f). Ze ontwikkelde behandelingsresistente aanvallen toen ze 2 maanden oud was. Latere MRI op de leeftijd van 9 maanden toonde gegeneraliseerde progressieve cerebellaire en cerebrale atrofie, met diffuus verlies van witte stof inclusief verdunning van het corpus callosum. Cystische veranderingen werden gezien in de witte hersenstof, bilaterale basale ganglia, en thalami (Fig. 1g). Seriële echocardiogrammen toonden progressieve matige linker ventrikel hypertrofie. Vanwege de herkenbare klinische presentatie, werd Sanger sequencing uitgevoerd en onthulde samengestelde heterozygote COQ4-mutatie: c.370G>A, p.(Gly124Ser) en c.402+1G>C. CoQ10 supplement is gestart sinds de leeftijd van 4 jaar 5 maanden.
Patiënt 5 was de oudere zus van Patiënt 4. Zij werd met 39 weken geboren met een antenatale geschiedenis van IUGR. Zij ontwikkelde aanvallen vanaf de leeftijd van 2 maanden met bijbehorende melkzuuracidose en ademhalingsfalen waarvoor thuisbeademing nodig was. De röntgenfoto van de borst toonde cardiomegalie. CoQ10-suppletie werd geprobeerd op de leeftijd van 1 jaar, maar ze bezweek 1 maand later aan ademhalingsfalen. Na de genetische diagnose van haar jongere zus werd retrospectief Sanger sequencing uitgevoerd en deze bracht dezelfde samengestelde heterozygote COQ4 mutatie aan het licht als haar zus, c.370G>A, p.(Gly124Ser) en c.402+1G>C.
Patiënt 6
Patiënt 6 presenteerde zich op 8 maanden leeftijd met een ernstige globale ontwikkelingsachterstand, microcefalie, gegeneraliseerde dystonie, corticale visuele stoornis, en oromotorische disfunctie. Metabole workup onthulde melkzuurremie van 2,5-5,9 mmol/L en hyperalanemie (626 µmol/L; referentiebereik 143-439). WES onthulde samengestelde heterozygote mutaties in het COQ4-gen: c.550T>C, p.(Trp184Arg) en c.402+1G>A. Functionele analyse van de huidfibroblasten toonde ETC complex II+III deficiëntie met lage CoQ concentratie. Er was geen verdere follow-up vanwege overzeese adoptie.
Patiënt 7
Patiënt 7 was een meisje, voldragen geboren. Ze had bilaterale corticale visuele stoornissen sinds de geboorte en progressieve oromotorische stoornissen waarvoor gastrostomie voeding nodig was. Ze had een ernstige algemene ontwikkelingsachterstand. Ze ontwikkelde gegeneraliseerde dystonie en spasticiteit rond de leeftijd van 5 maanden. Ze had een melkzuurvergiftiging van 2,4-3,2 mmol/L. WES onthulde een homozygote variant in het COQ4-gen: c.370G>A, p.(Gly124Ser). Functionele analyse van de huid fibroblast toonde ETC complex II+III deficiëntie en lage CoQ concentratie. Ze was sinds 2 jaar op CoQ10 supplement. Er was geen klinische verbetering en de patiënte overleed op de leeftijd van 3 jaar en 6 maanden.
Patiënt 8
Patiënt 8 is een meisje, voldragen geboren. Ze ontwikkelde infantiele spasmen toen ze 6 maanden oud was. Metabolisch onderzoek toonde een melkzuurvergiftiging van 2,2-4,2 mmol/L en hyperalanemie (487 µmol/L; referentiebereik 143-439). WES onthulde samengestelde heterozygote varianten van het COQ4-gen c.371G>T, p.(Gly124Val) geërfd van de moeder en c.370G>A, p.(Gly124Ser) geërfd van de vader. Interessant is dat de enzymen van de ademhalingsketen van de skeletspieren normaal waren, maar dat de functionele analyse van huidfibroblasten een ETC-complex II+III-deficiëntie en een lage CoQ10-concentratie aantoonde. CoQ10 supplement werd gegeven sinds de leeftijd van 9 maanden, met subjectieve verbetering van het reactievermogen. Ze leeft en heeft een redelijke aanvalscontrole met levetiracetam en een globale ontwikkelingsachterstand bereikt.
Patiënt 9
Patiënt 9 is een jongen, voldragen geboren met 40 weken. Hij presenteerde zich met infantiele spasmen toen hij 2 maanden oud was. CoQ10-suppletie begon toen hij 7 jaar oud was en is stabiel gebleven. WES onthulde een homozygote COQ4-mutatie, c.370G>A, p.(Gly124Ser). Functionele analyse van huidfibroblast toonde ETC complex II+III deficiëntie en lage CoQ concentratie.
Patiënt 10 en Patiënt 11
Patiënt 10 is de jongere zus van Patiënt 11. Zij werd geboren met 36 weken. Zij ontwikkelde voorbijgaande ademnood na de geboorte. Ze was asymptomatisch tot ze 2 maanden oud was toen ze progressieve hypotonie ontwikkelde, corticale visuele beperking, ernstige ontwikkelingsachterstand, en aanvallen waarvoor meerdere anticonvulsiva nodig waren. Haar echocardiogram toonde een progressieve gedilateerde cardiomyopathie en mitralis regurgitatie. WES toonde een homozygote COQ4-mutatie: c.370G>A, p. (Gly124Ser). CoQ10 supplement van 30 mg/kg/dag werd gestart op de leeftijd van 11 maanden, en haar aanvalscontrole verbeterde.
Patiënt 11 is de oudere zus van Patiënt 10. Zij werd voldragen geboren. Zij werd voldragen geboren. Toen zij 4 maanden oud was, had zij aanvallen, hypotonie, spasticiteit, oromotore stoornissen en een ernstige ontwikkelingsachterstand. Ze ontwikkelde ook een episode van acute myocarditis tijdens welke haar echocardiogram diastolische disfunctie toonde. Hersen MRI met 14 maanden toonde milde cerebellaire atrofie en cerebrale atrofie, cystische veranderingen in de witte stof met bilaterale frontale en anterior temporale predominantie, en dunner worden van het corpus callosum. Basale ganglia en hersenstam leken behouden (Fig. 1h-k). Er werd geen melkzuurstoornis vastgesteld. Als gevolg van de exoom bevindingen van haar zus, werd Sanger sequencing uitgevoerd en onthulde een homozygote COQ4 mutatie: c.370G>A, p.(Gly124Ser). Ze kreeg geen CoQ10-supplement en overleed op 20 maanden als gevolg van een episode van sepsis.