L’étude a été approuvée par le conseil d’examen institutionnel de l’Université de Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster (UW12-211) et de l’Hôpital de l’Université nationale de Taïwan (201703073RINB). Un consentement éclairé écrit a été obtenu des sujets ou de leurs parents. Un résumé des caractéristiques cliniques, biochimiques et radiologiques des 11 patients avec des mutations COQ4 identifiées est présenté dans le tableau 1. Les patients 1 à 5 présentaient le phénotype classique à début néonatal décrit par Brea-Calvo et al. et Chung et al. 2,3, tandis que les patients 6 à 11 présentaient un début plus tardif et des caractéristiques plus hétérogènes. La fréquence des phénotypes distincts par rapport aux études précédentes est résumée dans le tableau 2. Les images IRM (imagerie par résonance magnétique) correspondantes sont présentées sur la figure 1. Les pedigrees des neuf familles sont présentés dans la Fig. 2.
Résultats de la résonance magnétique (RM) cérébrale. a T1W axiale, b FLAIR axiale, c DWI du patient 1 au stade néonatal, et d T2W axiale au suivi ; e T1W axiale et f spectroscopie MR (MRS) au niveau des ganglions de la base au stade néonatal et g T1W axiale au stade infantile du patient 4 ; h T2W coronale, i T1W sagittale, j T2W axiale, k T1W axiale du patient 11. Les caractéristiques de l’IRM sont les suivantes : atrophie cérébelleuse (flèches blanches) (h, i) avec progression (e, g) ; atrophie cérébrale avec prédominance frontale et lobaire temporale antérieure (i-k) ; amincissement du corps calleux (i) ; perte de substance blanche et modification kystique avec prédominance frontale (astérisques) (j, k) ; atteinte des ganglions de la base avec diffusion restreinte et modification kystique lors du suivi (flèches courbes) (a-d) ; pic de lactate à environ 1.3 ppm en SRM (pointes de flèche) (f)
Pedigrees de 9 familles avec 11 sujets décrits dans notre étude
Patient 1
Patient 1 était un homme avec une histoire anténatale d’oligohydramnios et de restriction de croissance intra-utérine (RCIU). Il est né à 38 semaines. À l’âge de 7 jours, il a développé des épisodes récurrents d’apnée, une diminution de l’activité et une légère acidémie lactique. Le 14e jour, il a développé un collapsus circulatoire avec une acidose métabolique sévère et une acidose lactique atteignant 28,36 mmol/L (plage de référence 0,5-2,20), une hypotension nécessitant de multiples inotropes, un épisode de tachycardie ventriculaire sans pouls et une insuffisance respiratoire nécessitant une intubation et une assistance respiratoire. Par la suite, il a développé des convulsions récurrentes contrôlées par la phénobarbitone et le levetiracetam. L’IRM du cerveau à l’âge de 3 semaines a montré une hyperintensité T1 et T2 symétrique avec une diffusion restreinte au niveau des noyaux lentiformes bilatéraux. Des foyers de diffusion restreinte ont également été détectés dans la substance blanche frontale bilatérale (Fig. 1a-c). La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) a révélé des pics de lactate élevés au niveau des ganglions de la base bilatéraux et de la substance blanche cérébrale. L’IRM de suivi a montré des infarctus établis avec des changements kystiques dans les noyaux lentiformes bilatéraux (Fig. 1d). On a également noté une légère hypoplasie cérébelleuse. Des échocardiographies en série réalisées au cours des mois suivants ont montré une hypertrophie myocardique septale et ventriculaire progressive. L’EES a permis d’identifier des mutations hétérozygotes composées dans COQ4, un faux-sens c.370G>A, p.(Gly124Ser) et une mutation d’épissage c.402+1G>C. L’analyse fonctionnelle des fibroblastes de la peau a montré une déficience des complexes II+III de l’ETC due à une faible concentration de CoQ. A l’âge de 5 mois, supplémentation en CoQ10 jusqu’à 40 mg/kg/jour. À 8 mois, compte tenu du mauvais pronostic neurologique et de la faible réponse au traitement par CoQ10, il a été orienté vers des soins de confort et extubé. Il est décédé peu de temps après d’une insuffisance respiratoire.
Patient 2
Le patient 2 était un nouveau-né mâle à terme. Il a développé une détresse respiratoire, une hypotension et une acidose métabolique progressive avec un taux de lactate de 2,6 mmol/L et une hyperalaninémie nécessitant une intubation et un soutien inotrope le premier jour de vie. L’échocardiogramme a révélé une cardiomyopathie hypertrophique. Les acides aminés plasmatiques ont révélé un taux élevé d’alanine, de proline et de tyrosine, et le profil d’acylcarnitine n’était pas remarquable. Un supplément de CoQ10 à 15 mg/kg/jour et de carnitine à 100 mg/kg/jour ont été essayés le deuxième jour de vie du patient, mais celui-ci a succombé. Le WES a révélé des mutations hétérozygotes composées dans le COQ4 : une mutation missensuelle c.370G>A, p.(Gly124Ser) et une mutation d’épissage de c.402+1G>C.
Patient 3
Patient 3 est née à terme à 37 semaines. Elle a développé une détresse respiratoire transitoire peu après la naissance. Au 22e jour de vie, elle a présenté un choc cardiogénique. L’échocardiogramme a montré une faible contractilité avec une fraction d’éjection du ventricule gauche de 20% et un épanchement péricardique modéré. Il y avait une acidémie lactique associée (24 mmol/L ; plage de référence 0,5-2,2) et une hyperammonémie (139 µmol/L ; plage de référence <100). On lui a administré de façon empirique un supplément de CoQ10 et de l’immunoglobuline intraveineuse. Sa fonction cardiaque s’est améliorée progressivement et s’est normalisée au 32e jour de vie. Elle a développé des crises à l’âge de 4 mois, nécessitant de multiples anticonvulsivants. Elle présente un retard de développement important. Le WES a révélé une mutation homozygote COQ4 c.370G>A, p.(Gly124Ser).
Patient 4 et Patient 5
Patient 4 était la sœur cadette du Patient 5. Elle avait des antécédents prénataux de RCIU et est née à 38 semaines. Immédiatement après la naissance, elle a développé une détresse respiratoire avec apnée intermittente et une acidémie lactique (jusqu’à 10 mmol/L ; plage de référence 0,5-2,2). L’IRM cérébrale a montré une hyperintensité T1 symétrique au niveau des ganglions de la base bilatéraux, avec une légère hypoplasie cérébelleuse (Fig. 1e). La SRM a montré des pics de lactate élevés au niveau des ganglions de la base bilatéraux (Fig. 1f). Elle a développé des crises résistantes au traitement à l’âge de 2 mois. L’IRM réalisée à l’âge de 9 mois a montré une atrophie cérébelleuse et cérébrale progressive généralisée, avec une perte diffuse de substance blanche, y compris un amincissement du corps calleux. Des changements kystiques ont été observés dans la substance blanche cérébrale, les ganglions de la base bilatéraux et les thalamis (Fig. 1g). L’échocardiogramme en série a montré une hypertrophie ventriculaire gauche modérée progressive. En raison de la présentation clinique reconnaissable, un séquençage Sanger a été effectué et a révélé une mutation hétérozygote composée de COQ4 : c.370G>A, p.(Gly124Ser) et c.402+1G>C. La supplémentation en CoQ10 a été commencée depuis l’âge de 4 ans et 5 mois.
La patiente 5 était la sœur aînée de la patiente 4. Elle est née à 39 semaines avec une histoire anténatale de RCIU. Elle a développé des crises à partir de l’âge de 2 mois avec une acidose lactique associée et une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation à domicile. La radiographie du thorax a montré une cardiomégalie. Une supplémentation en CoQ10 a été tentée à l’âge de 1 an mais elle est décédée d’une insuffisance respiratoire 1 mois après. Après le diagnostic génétique de sa sœur cadette, un séquençage Sanger a été effectué rétrospectivement et a révélé la même mutation hétérozygote composée du COQ4 que sa sœur, c.370G>A, p.(Gly124Ser) et c.402+1G>C.
Patient 6
Le patient 6 s’est présenté à 8 mois de vie avec un retard de développement global sévère, une microcéphalie, une dystonie généralisée, une déficience visuelle corticale et un dysfonctionnement oromoteur. Le bilan métabolique a révélé une acidémie lactique de 2,5 à 5,9 mmol/L et une hyperalanémie (626 µmol/L ; plage de référence 143-439). Le WES a révélé des mutations hétérozygotes composées dans le gène COQ4 : c.550T>C, p.(Trp184Arg) et c.402+1G>A. L’analyse fonctionnelle des fibroblastes de la peau a montré une déficience du complexe II+III de l’ETC avec une faible concentration de CoQ. Il n’y a pas eu de suivi supplémentaire en raison de l’adoption à l’étranger.
Patient 7
Le patient 7 était une fille, née à terme. Elle présentait une déficience visuelle corticale bilatérale depuis la naissance et un dysfonctionnement oromoteur progressif nécessitant une alimentation par gastrostomie. Elle présentait un retard de développement global sévère. Elle a développé une dystonie généralisée et une spasticité vers l’âge de 5 mois. Une acidémie lactique de 2,4-3,2 mmol/L était présente. L’EES a révélé un variant homozygote dans le gène COQ4 : c.370G>A, p.(Gly124Ser). L’analyse fonctionnelle du fibroblaste de la peau a montré une déficience du complexe II+III de l’ETC et une faible concentration de CoQ. Elle était sous supplément de CoQ10 depuis l’âge de 2 ans. Il n’y a pas eu d’amélioration clinique et la patiente est décédée à l’âge de 3 ans et 6 mois.
Patiente 8
La patiente 8 est une fille, née à terme. Elle a développé des spasmes infantiles à l’âge de 6 mois. Le bilan métabolique a montré une acidémie lactique à 2,2-4,2 mmol/L et une hyperalanémie (487 µmol/L ; intervalle de référence 143-439). Le WES a révélé des variants hétérozygotes composés du gène COQ4 c.371G>T, p.(Gly124Val) hérité de la mère et c.370G>A, p.(Gly124Ser) hérité du père. Il est intéressant de noter que l’enzymologie de la chaîne respiratoire des activités musculaires squelettiques était normale mais que l’analyse fonctionnelle des fibroblastes de la peau a révélé une déficience des complexes II+III de l’ETC et une faible concentration de CoQ10. Un supplément de CoQ10 a été administré depuis l’âge de 9 mois, avec une amélioration subjective de la réactivité. Elle est vivante et a atteint un contrôle équitable des crises avec le levetiracetam et un retard global de développement.
Patient 9
Le patient 9 est un garçon, né à terme à 40 semaines. Il a présenté des spasmes infantiles à l’âge de 2 mois. La supplémentation en CoQ10 a commencé à l’âge de 7 ans et est restée stable. Le WES a révélé une mutation homozygote du COQ4, c.370G>A, p.(Gly124Ser). L’analyse fonctionnelle des fibroblastes de la peau a montré une déficience des complexes II+III de l’ETC et une faible concentration de CoQ.
Patient 10 et patient 11
Le patient 10 est la sœur cadette du patient 11. Elle est née à 36 semaines. Elle a développé une détresse respiratoire transitoire après la naissance. Elle était asymptomatique jusqu’à l’âge de 2 mois où elle a développé une hypotonie progressive, une déficience visuelle corticale, un retard de développement sévère et des crises nécessitant plusieurs anticonvulsivants. Son échocardiogramme a révélé une cardiomyopathie dilatée progressive et une régurgitation mitrale. L’échographie a révélé une mutation homozygote du COQ4 : c.370G>A, p. (Gly124Ser). Un supplément de CoQ10 à 30 mg/kg/jour a été commencé à l’âge de 11 mois, et son contrôle des crises s’est amélioré.
La patiente 11 est la sœur aînée de la patiente 10. Elle est née à terme. À l’âge de 4 mois, elle a présenté des crises, une hypotonie, une spasticité, un dysfonctionnement oromoteur et un retard de développement sévère. Elle a également développé un épisode de myocardite aiguë au cours duquel son échocardiogramme a montré un dysfonctionnement diastolique. L’IRM cérébrale réalisée à 14 mois a révélé une légère atrophie cérébelleuse et cérébrale, des modifications kystiques de la substance blanche avec une prédominance frontale et temporale antérieure bilatérale, et un amincissement du corps calleux. Les ganglions de la base et le tronc cérébral semblaient préservés (Fig. 1h-k). Aucune acidose lactique n’a été détectée. En raison des résultats de l’exome de sa sœur, un séquençage Sanger a été effectué et a révélé une mutation homozygote du COQ4 : c.370G>A, p.(Gly124Ser). Elle n’était pas sous supplément de CoQ10 et est décédée à 20 mois suite à un épisode de septicémie.