A vizsgálatot a Hongkongi Egyetem/Kórházhatóság Hong Kong West Cluster (UW12-211) és a National Taiwan University Hospital (201703073RINB) intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálati alanyoktól vagy szüleiktől írásbeli tájékozott beleegyezést szereztek be. A 11 azonosított COQ4-mutációval rendelkező beteg klinikai, biokémiai és radiológiai jellemzőinek összefoglalóját az 1. táblázat tartalmazza. Az 1-5. beteg a Brea-Calvo és munkatársai, valamint Chung és munkatársai által leírt klasszikus, újszülöttkori kezdetű fenotípussal rendelkezett,2,3 míg a 6-11. betegnél a betegség később kezdődött és heterogénebb jellemzőkkel rendelkezett. Az eltérő fenotípusok gyakoriságát a korábbi tanulmányokkal összehasonlítva a 2. táblázat foglalja össze. A megfelelő MRI (mágneses rezonancia képalkotó) képeket az 1. ábra mutatja be. A kilenc család törzsfáját a 2. ábra mutatja be.
Agyi mágneses rezonancia (MR) leletek. a Axiális T1W, b axiális FLAIR, c DWI az 1. betegtől újszülöttkorban, és d axiális T2W az utánkövetéskor; e axiális T1W és f MR-spektroszkópia (MRS) a bazális ganglionokban újszülöttkorban és g axiális T1W csecsemőkorban a 4. betegtől; h koronális T2W, i sagittális T1W, j axiális T2W, k axiális T1W a 11. betegtől. Az MR jellemzői: kisagyi atrófia (fehér nyilak) (h, i) progresszióval (e, g); agyi atrófia frontális és elülső temporális lebeny dominanciával (i-k); a corpus callosum elvékonyodása (i); fehérállomány-veszteség és cisztás elváltozás frontális dominanciával (csillagok) (j, k); a bazális ganglionok érintettsége korlátozott diffúzióval és cisztás elváltozással a követés során (görbe nyilak) (a-d); laktátcsúcs kb. 1 órakor.3 ppm az MRS-en (nyílhegyek) (f)
A vizsgálatunkban leírt 9 család 11 alanyának törzskönyve
Páciens 1
Az 1. beteg egy férfi volt, akinél antenatalisan oligohydramnion és intrauterin növekedési zavar (IUGR) fordult elő. A 38. héten született. Hétnapos korában visszatérő apnoe-epizódok, csökkent aktivitás és enyhe tejsavszegénység alakult ki nála. A 14. napon keringési összeomlás alakult ki súlyos metabolikus acidózissal és 28,36 mmol/l-es tejsavas acidózissal (referenciatartomány 0,5-2,20), többszörös inotropizálást igénylő hypotensio, pulzus nélküli kamrai tachycardia epizód és intubálást és lélegeztetőgépes támogatást igénylő légzési elégtelenség. Ezt követően visszatérő görcsök alakultak ki nála, amelyeket fenobarbitonnal és levetiracetammal kontrolláltak. Az agy MRI-je 3 hetes korában szimmetrikus T1- és T2-hiperintenzitást mutatott korlátozott diffúzióval a kétoldali lentiform magokban. A kétoldali frontális fehérállományban is korlátozott diffúziós gócokat észleltek (1a-c. ábra). A mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) emelkedett laktát-csúcsokat mutatott a kétoldali bazális ganglionokban és az agyi fehérállományban. Az ezt követő MRI a kétoldali lentiform magokban kialakult infarktusokat mutatott ki cisztás elváltozásokkal (1d. ábra). Enyhe kisagyi hipopláziát is észleltek. A következő hónapokban végzett sorozatos echokardiográfia progresszív szeptális és kamrai szívizom hipertrófiát mutatott. A WES a COQ4-ben összetett heterozigóta mutációkat azonosított, egy miszense c.370G>A, p.(Gly124Ser) és egy splicing mutációt c.402+1G>C. A bőrfibroblasztok funkcionális elemzése az alacsony CoQ-koncentráció miatti ETC II+III komplex hiányát mutatta ki. Öt hónapos korban CoQ10-kiegészítés 40 mg/kg/nap szintig. 8 hónapos korában, tekintettel a rossz neurológiai prognózisra és a CoQ10-kezelésre adott gyenge válaszra, komfortgondozásra irányították át és extubálták. Rövidesen légzési elégtelenségben elhunyt.
2. beteg
A 2. beteg egy újszülött férfi volt. Légzési distressz, hypotensio és progresszív metabolikus acidózis alakult ki nála, 2,6 mmol/l laktátszinttel és hyperalaninémiával, ami intubálást és inotrop támogatást igényelt az élet 1. napján. Az echokardiogram hipertrófiás kardiomiopátiát mutatott ki. A plazma aminosavai magas alanin-, prolin- és tirozinszintet mutattak, az acilkarnitinprofil pedig nem volt feltűnő. Az élet második napján 15 mg/kg/nap CoQ10-kiegészítéssel és 100 mg/kg/nap karnitinnel próbálkoztak, de a beteg elhalálozott. A WES kimutatta a COQ4 összetett heterozigóta mutációit: egy missense c.370G>A, p.(Gly124Ser) és egy splicing mutáció c.402+1G>C.
Páciens 3
A 3. beteg 37 hetes korában, teljes korban született. Röviddel a születés után átmeneti légzési nehézség alakult ki nála. Az élet 22. napján kardiogén sokkot kapott. Az echokardiogram gyenge kontraktilitást mutatott 20%-os bal kamrai ejekciós frakcióval és mérsékelt pericardialis folyadékgyülemmel. Ehhez tejsavszegénység (24 mmol/l; referenciatartomány 0,5-2,2) és hiperammonémia (139 µmol/l; referenciatartomány <100) társult. Empirikusan CoQ10-pótlást és intravénás immunglobulint kapott. Szívműködése fokozatosan javult és a 32. életnapra normalizálódott. 4 hónapos korában görcsrohamok alakultak ki nála, amelyek többféle görcsoldót igényeltek. Fejlődése súlyosan elmaradt. A WES homozigóta COQ4 mutációt mutatott ki c.370G>A, p.(Gly124Ser).
A 4. beteg és az 5. beteg
A 4. beteg az 5. beteg kisebbik testvére volt. Szülés előtt IUGR volt a kórtörténetében, és a 38. héten született. Közvetlenül a szülés után intermittáló apnoéval és tejsavszegénységgel (akár 10 mmol/l; referenciatartomány 0,5-2,2) járó légzési nehézség alakult ki nála. Az agyi MRI szimmetrikus T1 hiperintenzitást mutatott a kétoldali bazális ganglionokban, enyhe kisagyi hipopláziával (1e. ábra). Az MRS emelkedett laktátcsúcsokat mutatott a kétoldali bazális ganglionokban (1f. ábra). Kezelésre rezisztens rohamok alakultak ki 2 hónapos korában. Az ezt követő MRI 9 hónapos korában generalizált progresszív kisagyi és agyi atrófiát mutatott, diffúz fehérállomány-veszteséggel, beleértve a corpus callosum elvékonyodását. Az agyi fehérállományban, a kétoldali bazális ganglionokban és a talamiban cisztás elváltozásokat észleltek (1g. ábra). A sorozatos echokardiogram progresszív, mérsékelt bal kamrai hipertrófiát mutatott. A felismerhető klinikai megjelenés miatt Sanger-szekvenálást végeztek, amely összetett heterozigóta COQ4-mutációt mutatott ki: c.370G>A, p.(Gly124Ser) és c.402+1G>C. A CoQ10-pótlást 4 éves és 5 hónapos kora óta kezdték el.
Az 5. beteg a 4. beteg idősebb testvére volt. A 39. héten született IUGR-rel a szülés előtt. A betegnél 2 hónapos korától kezdődően rohamok alakultak ki, amelyekhez tejsavas acidózis és otthoni lélegeztetést igénylő légzési elégtelenség társult. A mellkasi röntgenfelvétel cardiomegáliát mutatott. CoQ10-pótlással próbálkoztak 1 éves korában, de 1 hónappal később légzési elégtelenségben elhunyt. Kisebb testvérének genetikai diagnózisa után visszamenőlegesen Sanger-szekvenálást végeztek, amely ugyanazt az összetett heterozigóta COQ4-mutációt mutatta ki, mint a testvérénél, c.370G>A, p.(Gly124Ser) és c.402+1G>C.
6. beteg
A 6. beteg 8 hónapos korában súlyos globális fejlődési késéssel, mikrokefáliával, generalizált dystoniával, kortikális látáskárosodással és oromotoros diszfunkcióval jelentkezett. A metabolikus vizsgálat 2,5-5,9 mmol/l tejsavszegénységet és hyperalanémiát (626 µmol/l; referenciatartomány 143-439) mutatott ki. A WES a COQ4 génben összetett heterozigóta mutációkat mutatott ki: c.550T>C, p.(Trp184Arg) és c.402+1G>A. A bőr fibroblasztok funkcionális elemzése alacsony CoQ-koncentrációval járó ETC-komplex II+III hiányt mutatott. A tengerentúli örökbefogadás miatt további nyomon követésre nem került sor.
7. beteg
A 7. beteg kislány volt, teljes terhesen született. Születése óta kétoldali kortikális látáskárosodása és progresszív oromotoros diszfunkciója volt, ami gasztrosztómiás táplálást igényelt. Súlyos globális fejlődési elmaradása volt. Öt hónapos kora körül generalizált dystonia és spasticitás alakult ki nála. 2,4-3,2 mmol/l tejsavszegénység volt jelen. A WES homozigóta variánst mutatott ki a COQ4 génben: c.370G>A, p.(Gly124Ser). A bőr fibroblaszt funkcionális elemzése ETC komplex II+III hiányt és alacsony CoQ-koncentrációt mutatott ki. CoQ10-kiegészítőt szedett 2 éves kora óta. Klinikai javulás nem következett be, és a beteg 3 éves és 6 hónapos korában meghalt.
8. beteg
A 8. beteg egy kislány, aki teljes korában született. Nála 6 hónapos korában infantilis görcsök alakultak ki. A metabolikus vizsgálat 2,2-4,2 mmol/l tejsavszegénységet és hiperalanémiát (487 µmol/l; referenciatartomány 143-439) mutatott ki. A WES az anyától örökölt c.371G>T, p.(Gly124Val) és az apától örökölt c.370G>A, p.(Gly124Ser) összetett heterozigóta variánst mutatott ki a COQ4 génben. Érdekes módon a vázizomzat aktivitásának légzési lánc enzimológiája normális volt, de a bőr fibroblasztok funkcionális elemzése ETC komplex II+III hiányt és alacsony CoQ10 koncentrációt mutatott. CoQ10-kiegészítést adtak 9 hónapos kora óta, a válaszkészség szubjektív javulásával. Életben van, és levetiracetammal megfelelő rohamkontrollt és globális fejlődési késedelmet ért el.
9. páciens
A 9. páciens egy fiú, 40 hetes korában, teljes terhességgel született. Gyermekkori görcsökkel jelentkezett 2 hónapos korában. A CoQ10-pótlást 7 éves korában kezdték el, és azóta is stabil. A WES homozigóta COQ4 mutációt mutatott ki, c.370G>A, p.(Gly124Ser). A bőr fibroblaszt funkcionális analízise ETC komplex II+III hiányt és alacsony CoQ koncentrációt mutatott ki.
10. és 11. beteg
A 10. beteg a 11. beteg fiatalabb testvére. Ő a 36. héten született. Születése után átmeneti légzési nehézség alakult ki nála. Tünetmentes volt 2 hónapos koráig, amikor progresszív hipotónia, kortikális látáskárosodás, súlyos fejlődési késés és többszörös görcsoldást igénylő rohamok alakultak ki nála. Echokardiogramja progresszív dilatatív kardiomiopátiát és mitrális regurgitációt mutatott. A WES homozigóta COQ4 mutációt mutatott ki: c.370G>A, p. (Gly124Ser). A CoQ10-pótlást 30 mg/kg/nap adagban 11 hónapos korában kezdték el, és a rohamainak kontrollja javult.
A 11. beteg a 10. beteg idősebb testvére. Teljes korban született. 4 hónapos korában rohamokkal, hipotóniával, spaszticitással, oromotoros diszfunkcióval és súlyos fejlődési késéssel jelentkezett. Akut myocarditis epizódja is kialakult nála, amelynek során az echokardiogram diasztolés diszfunkciót mutatott. Az agyi MRI 14 hónapos korában enyhe kisagyi atrófiát és agyi atrófiát, fehérállományi cisztás elváltozásokat mutatott kétoldali frontális és elülső temporális túlsúlyban, valamint a corpus callosum elvékonyodását. A bazális ganglionok és az agytörzs megmaradtak (1h-k ábra). Tejsavas acidózist nem észleltek. A nővére exom-lelete miatt Sanger-szekvenálást végeztek, amely homozigóta COQ4-mutációt mutatott ki: c.370G>A, p.(Gly124Ser). Nem szedett CoQ10-kiegészítőt, és 20 hónapos korában elhunyt egy szepszis epizód miatt.