Primary coenzyme Q10 deficiency-7: expanded phenotypic spectrum and a founder mutation in southern Chinese

この研究は香港大学/病院局香港西クラスタの機関審査委員会（UW12-211）と国立台湾大学病院（201703073RINB）によって承認されています。 被験者またはその両親から書面によるインフォームドコンセントを得た。 COQ4変異が同定された11名の患者の臨床的、生化学的、および放射線学的特徴の概要を表1に示す。 患者1-5は、Brea-CalvoらとChungら2,3によって記述された古典的な新生児発症の表現型であったが、患者6-11は発症が遅く、より不均質な特徴を持っていた。 先行研究と比較した明確な表現型の頻度を表2にまとめました。 対応するMRI（磁気共鳴画像）画像をFig.1に示す。 表1 本研究のCOQ4変異患者11名と既報告例の特徴のまとめ

Patient 1

患者1 は男性で出生前から少水腫と胎内成長抑制（IUGR）の病歴があった。 38週で出生した。 生後7日目に無呼吸、活動性の低下、軽度の乳酸アシドーシスを繰り返し発症した。 14日目，重篤な代謝性アシドーシスと28.36 mmol/L（基準範囲0.5-2.20）までの乳酸アシドーシス，複数の強心剤を要する低血圧，無脈性心室頻拍のエピソード，挿管と呼吸器サポートを要する呼吸不全とともに循環系虚脱をきたした． その後，フェノバルビトンとレベチラセタムでコントロールされるけいれんが再発した． 生後3週目の脳MRIでは，両側の黒子状核に拡散制限を伴う対称的なT1，T2高強度を認めた． また、両側の前頭葉白質にも拡散制限の病巣が検出された（図1a-c）。 磁気共鳴分光法（MRS）では，両側の基底核と大脳白質で乳酸ピークの上昇を認めた． その後のMRI検査では，両側の黒子状核に嚢胞性変化を伴う梗塞を認めた（Fig. 1d）． 軽度の小脳低形成も認められた． その後数カ月間の心エコー検査では、中隔および心室の心筋肥大が進行していた。 WESによりCOQ4の複合ヘテロ接合型変異，ミスセンスc.370G>A, p.(Gly124Ser) とスプライシング変異c.402+1G>Cが同定された． 皮膚線維芽細胞の機能解析の結果、CoQ濃度の低下によるETC complex II+IIIの欠損が確認された。 生後5ヶ月でCoQ10サプリメントを40mg/kg/dayまで増量。 8ヶ月時、神経学的予後不良、CoQ10投与反応不良のため、コンフォートケアに移行し、抜管した。 1312>

患者2

患者2は新生児男子であった。 生後1日目に呼吸困難、低血圧、乳酸値2.6mmol/Lの進行性代謝性アシドーシス、高アラニン血症を発症し、挿管と強心剤の投与を必要とした。 心エコー図から肥大型心筋症が判明した． 血漿中アミノ酸はアラニン，プロリン，チロシンが高値を示し，アシルカルニチンのプロファイルは異常なし． 生後2日目にCoQ10 15 mg/kg/dayとカルニチン100 mg/kg/dayの投与を試みたが、患者は死亡した。 WESによりCOQ4の複合ヘテロ変異が判明した：ミスセンス c.370G>A, p.(Gly124Ser) とスプライシング変異 c.402+1G>C

Patient 3

Patient 3は37週で満期出産した． 生後間もなく一過性の呼吸困難が出現した。 生後22日目に心原性ショックとなった。 心エコー図では左室駆出率が20％と収縮力が低下し、中等度の心嚢液貯留がみられた。 乳酸血症（24mmol/L：基準範囲0.5-2.2）と高アンモニア血症（139μmol/L：基準範囲<100）を併発していた。 経験的にCoQ10の補充と免疫グロブリンの静脈内投与が行われた． 心機能は徐々に改善し，生後32日目には正常化した． 生後4か月に発作を発症し、複数の抗けいれん薬を必要とした。 発達は著しく遅れている。 WESによりCOQ4のホモ接合体変異c.370G>A, p.(Gly124Ser)

患者4と患者5

患者4は患者5の妹であった． IUGRの既往があり、38週で出生した。 産後すぐに間欠性無呼吸を伴う呼吸困難と乳酸血症（最大10mmol/L，基準範囲0.5-2.2）を発症した。 脳MRIでは両側基底核に対称的なT1高輝度、軽度の小脳低形成を認めた（Fig.1e）。 MRSでは両側基底核に乳酸のピークを認めた（図1f）． 生後2ヶ月に治療抵抗性発作を発症した。 生後9ヶ月のMRIでは，全身性の進行性小脳・大脳萎縮が認められ，脳梁の菲薄化を含むびまん性白質低下がみられた． 大脳白質，両側基底核，距骨に嚢胞性変化を認めた（Fig.1g）． 心エコー検査では、中等度の左室肥大が進行していた。 臨床症状からサンガーシークエンスが行われ、c.370G>A, p.(Gly124Ser) および c.402+1G>C の複合ヘテロ接合型 COQ4 変異が発見された。 4歳5ヶ月からCoQ10の投与を開始した。

患者5は患者4の姉である。 39週で出生し、IUGRの既往があった。 生後2か月から発作が出現し、乳酸アシドーシスと呼吸不全を併発し、在宅人工呼吸を必要とした。 胸部レントゲン写真で心肥大を認めた。 1歳時にCoQ10の投与を試みたが、1ヶ月後に呼吸不全で死亡した。 妹の遺伝子診断後，レトロスペクティブにSanger sequencingを行ったところ，妹と同じ複合ヘテロ接合型COQ4変異，c.370G>A, p.(Gly124Ser) およびc.402+1312>

患者6

患者6は生後8ヶ月で、重度の全身の発達遅延、小頭症、全身性ジストニア、皮質性視覚障害、口腔運動機能障害を呈しました。 代謝検査では，2.5-5.9mmol/Lの乳酸血症と626μmol/Lの高アラニン血症（参照範囲143-439）が認められた。 WESによりCOQ4遺伝子にc.550T>C, p.(Trp184Arg) およびc.402+1G>Aの複合ヘテロ接合体変異が検出された． 皮膚線維芽細胞の機能解析の結果，ETC complex II+IIIの欠損と低CoQ濃度が示された． 1312>

患者7

患者7は女児で満期産であった。 出生時より両側皮質視覚障害があり、進行性の口腔運動機能障害で胃瘻による栄養補給が必要であった。 重度の全体的な発達遅滞があった。 生後5か月頃から全身のジストニアと痙縮が出現した。 2.4-3.2mmol/Lの乳酸血症を認めた。 WESによりCOQ4遺伝子にホモ接合型変異が認められた：c.370G>A, p.(Gly124Ser). 皮膚線維芽細胞の機能解析により，ETC complex II+IIIの欠損とCoQ濃度の低下が認められた． 2歳よりCoQ10サプリメントを摂取していた。 1312>

患者8

患者8は女児で満期産であった。 生後6カ月で小児けいれんを発症した。 代謝検査では乳酸血症2.2〜4.2mmol/L，高アラニン血症（487μmol/L，基準範囲143〜439）であった。 WESによりCOQ4遺伝子のc.371G>T, p.(Gly124Val) が母親から、c.370G>A, p.(Gly124Ser) が父親からの複合ヘテロ接合型であることが判明した。 興味深いことに、骨格筋活動の呼吸鎖酵素学は正常であったが、皮膚線維芽細胞の機能解析ではETC complex II+IIIの欠損とCoQ10濃度の低値が認められた。 生後9ヶ月からCoQ10サプリメントを投与し、反応性に自覚的な改善がみられた。 1312>

患者9

患者9は男児で、40週で満床で生まれた。 生後2ヶ月で小児けいれんを呈した。 7歳よりCoQ10の補充を開始し、現在も安定している。 WESによりCOQ4のホモ接合体変異，c.370G>A, p.(Gly124Ser)が検出された． 皮膚線維芽細胞の機能解析ではETC complex II+IIIの欠損とCoQ濃度の低下が認められた。

患者10と患者11

患者10は患者11の妹である。 彼女は36週で生まれた。 出生後、一過性の呼吸困難を呈した。 生後2か月までは無症状であったが，進行性の筋緊張低下，皮質性視覚障害，重度の発達遅延，複数の抗痙攣薬を必要とする痙攣を発症した。 心エコー図では，進行性の拡張型心筋症と僧帽弁閉鎖不全症が認められた． WESにより，COQ4のホモ接合体変異が判明した：c.370G>A, p. (Gly124Ser). 生後11カ月からCoQ10を30 mg/kg/dayで投与したところ，発作のコントロールが改善した． 満期産である。 生後4カ月で発作，筋緊張低下，痙縮，口腔運動障害，重度の発達遅滞を呈した． また，急性心筋炎を発症し，心エコー図では拡張機能障害が認められた． 14か月時の脳MRIでは，軽度の小脳萎縮と大脳萎縮，両側前頭および前側頭優位の白質嚢胞性変化，脳梁の菲薄化がみられた． 基底核と脳幹は残存していた（図1h-k）． 乳酸アシドーシスは検出されなかった。 姉のエクソーム所見からサンガーシークエンスが行われ，ホモ接合性のCOQ4突然変異：c.370G>A, p.(Gly124Ser) が検出された． 彼女はCoQ10を摂取していなかったが，敗血症のため20カ月で亡くなった

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