Gelijkaardig aan immuunreacties tegen antigenen van bacteriën of virussen, vereist het abscopale effect priming van immuuncellen tegen tumorantigenen. Plaatselijke bestraling van een tumorknobbel kan leiden tot immunogene vormen van tumorceldood en het vrijkomen van tumorcel-afgeleide antigenen. Deze antigenen kunnen worden herkend en verwerkt door antigeen-presenterende cellen binnen de tumor (dendritische cellen en macrofagen). Cytotoxische T-cellen die deze tumorantigenen herkennen, kunnen op hun beurt worden geprimed door de tumorantigeenpresenterende cellen. In tegenstelling tot het lokale effect van bestraling op de tumorcellen, circuleren deze cytotoxische T-cellen door de bloedstroom en zijn zij aldus in staat resterende tumorcellen te vernietigen in verafgelegen delen van het lichaam die niet bestraald werden. Dienovereenkomstig werd aangetoond dat een toename van tumorspecifieke cytotoxische T-cellen correleert met abscopale anti-tumorresponsen bij patiënten. Omgekeerd wordt het abscopale effect opgeheven na experimentele depletie van T-cellen in verschillende diermodellen.
Abscopale effecten van ioniserende bestraling worden vaak geblokkeerd door de immunosuppressieve micro-omgeving binnen de bestraalde tumor die effectieve T-cel priming verhindert. Dit verklaart waarom het effect zo zelden wordt gezien bij patiënten die alleen radiotherapie krijgen. Daarentegen kan de combinatie van immunomodulerende geneesmiddelen zoals ipilimumab en pembrolizumab de systemische anti-tumor immuunreacties, geïnduceerd na lokale tumorbestraling, gedeeltelijk reconstitueren. De optimale combinatie van bestralingsdosis en fractionering met immunomodulerende geneesmiddelen wordt momenteel intensief onderzocht. In deze context werd voorgesteld dat stralingsdoses van meer dan 10 tot 12 Gray ondoeltreffend zouden kunnen zijn voor het induceren van immunogene vormen van celdood. Tot dusver bestaat er echter geen consensus over het optimale bestralingsschema dat nodig is om de kans op abscopale tumorregressie te vergroten.