Podobny do reakcji immunologicznych przeciwko antygenom bakterii lub wirusów, efekt abscopal wymaga primingu komórek odpornościowych przeciwko antygenom nowotworowym. Miejscowe napromieniowanie guzka nowotworowego może prowadzić do immunogennych form śmierci komórek nowotworowych i uwolnienia antygenów pochodzących z komórek nowotworowych. Antygeny te mogą być rozpoznawane i przetwarzane przez komórki prezentujące antygen w obrębie guza (komórki dendrytyczne i makrofagi). Cytotoksyczne limfocyty T, które rozpoznają antygeny guza, mogą być z kolei pobudzane przez komórki prezentujące antygen guza. W przeciwieństwie do miejscowego wpływu napromieniowania na komórki nowotworowe, te cytotoksyczne limfocyty T krążą w krwiobiegu i są w stanie zniszczyć pozostałe komórki nowotworowe w odległych częściach ciała, które nie zostały napromieniowane. W związku z tym wykazano, że wzrost liczby cytotoksycznych komórek T specyficznych dla guza koreluje z abscopalnymi odpowiedziami przeciwnowotworowymi u pacjentów. I odwrotnie, efekt abscopal jest zniesiony po eksperymentalnym pozbawieniu limfocytów T w różnych modelach zwierzęcych.
Abscopal effects of ionizing radiation are often blocked by the immunosuppressive microenvironment inside the irradiated tumor which prevents effective T cell priming. Wyjaśnia to, dlaczego efekt ten jest tak rzadko obserwowany u chorych otrzymujących samą radioterapię. Natomiast połączenie leków immunomodulujących, takich jak ipilimumab i pembrolizumab, może częściowo odtworzyć ogólnoustrojowe przeciwnowotworowe reakcje immunologiczne indukowane po radioterapii miejscowej guza. Optymalne połączenie dawki i frakcjonowania promieniowania z lekami immunomodulującymi jest obecnie przedmiotem intensywnych badań. W tym kontekście zaproponowano, że dawki promieniowania powyżej 10-12 Gray mogą być nieskuteczne w indukowaniu immunogennych form śmierci komórek. Jak dotąd nie ma jednak zgody co do optymalnego schematu napromieniania niezbędnego do zwiększenia szansy na abscopalną regresję guza.
.