Similiar às reacções imunitárias contra antigénios de bactérias ou vírus, o efeito abscopal requer priming das células imunitárias contra antigénios tumorais. A irradiação local de um nódulo tumoral pode levar a formas imunogênicas de morte de células tumorais e liberação de antígenos derivados de células tumorais. Estes antígenos podem ser reconhecidos e processados por células presentes no tumor (células dendríticas e macrófagos). Células T citotóxicas que reconhecem estes antígenos tumorais podem, por sua vez, ser primed pelas células que apresentam antígenos tumorais. Ao contrário do efeito local da irradiação sobre as células tumorais, estas células T citotóxicas circulam através da corrente sanguínea e são assim capazes de destruir as células tumorais restantes em partes distantes do corpo que não foram irradiadas. Assim, o aumento das células T citotóxicas específicas do tumor mostrou estar correlacionado com respostas antitumorais abscopais em pacientes. O efeito abscopal é abolido após a depleção experimental das células T em vários modelos animais.
Os efeitosbscopais da radiação ionizante são frequentemente bloqueados pelo microambiente imunossupressor dentro do tumor irradiado, o que impede o priming efetivo das células T. Isto explica porque o efeito é tão raramente visto em pacientes que recebem radioterapia sozinhos. Em contraste, a combinação de drogas imunomoduladoras como ipilimumab e pembrolizumab pode reconstituir parcialmente as reações imunológicas sistêmicas antitumorais induzidas após radioterapia tumoral local. A combinação ideal de dose de radiação e fracionamento com drogas imunomoduladoras está atualmente sob investigação intensiva. Neste contexto, foi proposto que doses de radiação acima de 10 a 12 Gray podem ser ineficazes na indução de formas imunogênicas de morte celular. No entanto, até agora não há consenso sobre o regime de radiação ideal necessário para aumentar a chance de regressão tumoral abscopal.