Primary coenzyme Q10 deficiency-7: expanded phenotypic spectrum and a founder mutation in southern Chinese

O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional da University of Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster (UW12-211) e do National Taiwan University Hospital (201703073RINB). O consentimento informado por escrito foi obtido dos sujeitos ou de seus pais. Um resumo das características clínicas, bioquímicas e radiológicas dos 11 pacientes com mutações COQ4 identificadas é apresentado na Tabela 1. Os pacientes 1-5 apresentaram o fenótipo neonatal clássico descrito por Brea-Calvo et al. e Chung et al.,2,3 enquanto os pacientes 6-11 apresentaram características mais heterogêneas e de início mais tardio. A frequência de fenótipos distintos em comparação com estudos anteriores está resumida na Tabela 2. As imagens de RM (ressonância magnética) correspondentes são apresentadas na Fig. 1. Os pedigrees das nove famílias são apresentados na Fig. 2.

Patient 1

Patient 1 era um homem com história pré-natal de oligoidrâmnios e restrição de crescimento intra-uterino (IUGR). Ele nasceu com 38 semanas. Aos 7 dias desenvolveu episódios recorrentes de apnéia, diminuição da atividade e leve acidemia láctica. No 14º dia, desenvolveu colapso circulatório com acidose metabólica grave e acidose láctica até 28,36 mmol/L (faixa de referência 0,5-2,20), hipotensão com necessidade de inotropos múltiplos, episódio de taquicardia ventricular sem pulso, e insuficiência respiratória com necessidade de intubação e suporte ventilatório. Posteriormente, desenvolveu convulsões recorrentes controladas por fenobarbitona e levetiracetam. A RM do cérebro com 3 semanas de idade mostrou hiperintensidade simétrica em T1 e T2 com difusão restrita nos núcleos lentiformes bilaterais. Focos de difusão restrita também foram detectados em matéria branca frontal bilateral (Fig. 1a-c). A espectroscopia de ressonância magnética (MRS) mostrou picos elevados de lactato nos gânglios basais bilaterais e na matéria branca cerebral. Ressonância magnética posterior mostrou infartos estabelecidos com alterações císticas em núcleos lentiformes bilaterais (Fig. 1d). Hipoplasia cerebelar leve também foi observada. O ecocardiograma seriado nos meses seguintes mostrou hipertrofia progressiva do septo e do miocárdio ventricular. WES identificou mutações heterozigotas compostas no COQ4, uma falha c.370G>A, p.(Gly124Ser) e uma mutação em emenda c.402+1G>C. A análise funcional dos fibroblastos cutâneos mostrou deficiência do complexo ETC II+III devido à baixa concentração de CoQ. Aos 5 meses de idade, CoQ10 suplementa até 40 mg/kg/dia. Aos 8 meses, em vista do mau prognóstico neurológico e da má resposta ao tratamento com CoQ10, ele foi desviado para os cuidados de conforto e extubado. Ele faleceu logo após a insuficiência respiratória.

Patiente 2

Patiente 2 foi um recém-nascido masculino de termo. Ele desenvolveu desconforto respiratório, hipotensão e acidose metabólica progressiva com nível de lactato de 2,6 mmol/L e hiperalaninemia que requer entubação e suporte inotrópico no primeiro dia de vida. O ecocardiograma revelou cardiomiopatia hipertrófica. Os aminoácidos plasmáticos revelaram alanina alta, prolina e tirosina, e o perfil de acilcarnitina não era notável. Suplemento de CoQ10 a 15 mg/kg/dia e carnitina a 100 mg/kg/dia foram testados em seu segundo dia de vida, mas o paciente sucumbiu. WES revelou mutações heterozigotas compostas no COQ4: uma falha c.370G>A, p.(Gly124Ser) e uma mutação em emenda de c.402+1G>C.

Patiente 3

Patiente 3 nasceu a termo completo com 37 semanas. Ela desenvolveu desconforto respiratório transitório logo após o nascimento. No 22º dia de vida, ela teve choque cardiogênico. O ecocardiograma mostrou má contratilidade com fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 20% e derrame pericárdico moderado. Havia acidemia láctica associada (24 mmol/L; faixa de referência 0,5-2,2) e hiperamonemia (139 µmol/L; faixa de referência <100). Ela recebeu empiricamente a suplementação com CoQ10 e imunoglobulina intravenosa. A sua função cardíaca melhorou gradualmente e normalizou ao longo do 32º dia de vida. Ela desenvolveu convulsões aos 4 meses de idade, necessitando de múltiplos anticonvulsivos. Ela tem um desenvolvimento muito atrasado. WES revelou uma mutação homozigoto COQ4 c.370G>A, p.(Gly124Ser).

Patiente 4 e Paciente 5

Patiente 4 foi a irmã mais nova da Paciente 5. Ela tinha história pré-natal de IUGR e nasceu com 38 semanas. Imediatamente pós-natal, desenvolveu desconforto respiratório com apneia intermitente e acidemia láctica (até 10 mmol/L; intervalo de referência 0,5-2,2). O cérebro por RM mostrou hiperintensidade T1 simétrica nos gânglios basais bilaterais, com hipoplasia cerebelar leve (Fig. 1e). A RM mostrou picos elevados de lactato nos gânglios basais bilaterais (Fig. 1f). Ela desenvolveu convulsões resistentes ao tratamento aos 2 meses de idade. A RM aos 9 meses de idade mostrou cerebelar progressiva generalizada e atrofia cerebral, com perda difusa de matéria branca, incluindo o afinamento do corpo caloso. Alterações císticas foram observadas dentro da matéria branca cerebral, gânglios basais bilaterais e thalami (Fig. 1g). O ecocardiograma seriado mostrou hipertrofia ventricular esquerda moderada progressiva. Devido à apresentação clínica reconhecível, foi realizado o sequenciamento de Sanger, que revelou mutação heterozigótica composta COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser) e c.402+1G>C. O suplemento CoQ10 foi iniciado desde a idade de 4 anos 5 meses.

Patient 5 era a irmã mais velha do Paciente 4. Ela nasceu com 39 semanas com uma história pré-natal de IUGR. Ela desenvolveu convulsões a partir dos 2 meses de idade com acidose láctica associada e insuficiência respiratória, necessitando de ventilação domiciliar. A radiografia de tórax mostrou cardiomegalia. A suplementação com CoQ10 foi tentada aos 1 ano de idade, mas passou por insuficiência respiratória 1 mês após. Após o diagnóstico genético de sua irmã mais nova, o sequenciamento de Sanger foi realizado retrospectivamente e revelou a mesma mutação heterozigótica composta COQ4 que sua irmã, c.370G>A, p.(Gly124Ser) e c.402+1G>C.

Patiente 6

Patiente 6 apresentado aos 8 meses de vida com grave atraso global de desenvolvimento, microcefalia, distonia generalizada, deficiência visual cortical e disfunção oromotora. O exame metabólico revelou acidemia láctica de 2,5-5,9 mmol/L e hiperalanemia (626 µmol/L; faixa de referência 143-439). WES revelou mutações heterozigóticas compostas no gene COQ4: c.550T>C, p.(Trp184Arg) e c.402+1G>A. A análise funcional dos fibroblastos cutâneos mostrou deficiência do complexo ETC II+III com baixa concentração de CoQ. Não houve seguimento posterior devido à adoção no exterior.

Patiente 7

Patiente 7 era menina, nascida a termo completo. Ela tinha deficiência visual cortical bilateral desde o nascimento e disfunção oromotora progressiva, necessitando de alimentação por gastrostomia. Ela teve um grave atraso no desenvolvimento global. Ela desenvolveu distonia generalizada e espasticidade por volta dos 5 meses de idade. Apresentava acidemia láctica de 2,4-3,2 mmol/L. WES revelou uma variante homozigota no gene COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser). A análise funcional do fibroblasto cutâneo mostrou deficiência do complexo ETC II+III e baixa concentração de CoQ. Ela estava tomando suplemento de CoQ10 desde os 2 anos de idade. Não houve melhora clínica e a paciente morreu aos 3 anos e 6 meses de idade.

Patiente 8

Patiente 8 é uma menina, nascida a termo completo. Ela desenvolveu espasmos infantis aos 6 meses de idade. O exame metabólico mostrou acidemia láctica aos 2,2-4,2 mmol/L e hiperalanemia (487 µmol/L; intervalo de referência 143-439). WES revelou variantes heterozigóticas compostas do gene COQ4 c.371G>T, p.(Gly124Val) herdado da mãe e c.370G>A, p.(Gly124Ser) herdado do pai. Curiosamente, a enzimologia da cadeia respiratória das atividades do músculo esquelético foi normal, mas a análise funcional do fibroblasto cutâneo mostrou deficiência do complexo ETC II+III e baixa concentração de CoQ10. O suplemento de CoQ10 tem sido dado desde os 9 meses de idade, com melhora subjetiva da capacidade de resposta. Ela está viva e conseguiu um controle justo das convulsões com levetiracetam e atraso no desenvolvimento global.

Patiente 9

Patiente 9 é um menino, nascido a termo completo às 40 semanas. Ele apresentou espasmos infantis aos 2 meses de idade. A suplementação com CoQ10 começou aos 7 anos de idade e permaneceu estável. WES revelou uma mutação homozigoto COQ4, c.370G>A, p.(Gly124Ser). A análise funcional do fibroblasto cutâneo mostrou deficiência do complexo ETC II+III e baixa concentração de CoQ.

Patiente 10 e Paciente 11

Patiente 10 é a irmã mais nova do Paciente 11. Ela nasceu com 36 semanas. Ela desenvolveu uma angústia respiratória transitória após o nascimento. Ela estava assintomática até os 2 meses de idade quando desenvolveu hipotonia progressiva, deficiência visual cortical, grave atraso no desenvolvimento e convulsões que exigiam múltiplos anticonvulsivos. O ecocardiograma mostrou cardiomiopatia dilatada progressiva e regurgitação mitral. WES revelou uma mutação homozigoto COQ4: c.370G>A, p. (Gly124Ser). O suplemento CoQ10 com 30 mg/kg/dia foi iniciado aos 11 meses de idade, e seu controle de convulsões melhorou.

Patient 11 é a irmã mais velha da Paciente 10. Ela nasceu a termo completo. Aos 4 meses de idade, apresentou convulsões, hipotonia, espasticidade, disfunção oromotora e grave atraso no desenvolvimento. Ela também desenvolveu um episódio de miocardite aguda durante o qual seu ecocardiograma mostrou disfunção diastólica. A RM do cérebro aos 14 meses mostrou discreta atrofia cerebelar e atrofia cerebral, alterações císticas da matéria branca com predomínio bilateral frontal e anterior temporal e afilamento do corpus caloso. Gânglios basais e tronco encefálico pareciam preservados (Fig. 1h-k). Não foi detectada acidose láctica. Devido aos achados do exoma de sua irmã, foi realizado o sequenciamento de Sanger, que revelou uma mutação homozigotos COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser). Ela não estava no suplemento CoQ10 e faleceu aos 20 meses devido a um episódio de septicemia.